Vilazodona un nuevo antidepresivo, informe de un ensayo clínico

Vilazodona es el primero de una nueva clase de antidepresivos, las indolalquilaminas, que combina propiedades inhibidoras selectivas de la recaptación de serotonina (ISRS) con actividad agonista parcial sobre los receptores de serotonina 1A (5-HT_1A). Para evaluar su eficacia en el tratamiento del trastorno depresivo mayor, se ha realizado un estudio multicéntrico, doble ciego, randomizado (1:1), paralelo, controlado con placebo, de 8 semanas de duración. Los pacientes asignados al brazo experimental recibieron vilazodona 10 mg/día (1 comprimido de 10mg), durante 7 días, luego 20mg/día (2 comprimidos de 10 mg) durante otros 7 días, y continuaron durante el resto del ensayo con 40 mg/día (2 comprimidos de 20 mg), para todas las dosis el medicamento se administró en una sola toma al día. Los pacientes que experimentaron efectos adversos a dosis de 20mg, pudieron mantener esta dosis. Igualmente, los pacientes que experimentaron efectos adversos a la dosis de 40mg, se les pudo reducir la dosis de mantenimiento a 20mg.

Sujetos de estudio fueron adultos entre 18 y 65 años de edad, con diagnostico de trastorno depresivo mayor según los criterios del DSM-IV-TR, en episodio simple o recurrente, de duración mayor de 4 semanas pero menor de 2 años, con una puntuación ≥22 en la escala de Hamilton para la depresión (versión de 17 items) y una puntuación en el ítem 1 de la misma (humor depresivo) ≥2.

Se excluyeron aquellos pacientes que hubieran padecido otro trastorno del eje I dentro de los 6 meses previos (excepto fobia social o fobia simple y trastorno generalizado de la ansiedad), presentaran historia de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno bipolar I o II, abuso de sustancia en los 3 meses previos, o dependencia de sustancias en los 6 meses previos, aquellos con trastorno depresivo mayor con rasgos psicóticos, relacionada con el postparto o con patrón estacional. También se excluyeron pacientes con pensamiento homicida o suicida, a que hubieran realizado un intento suicida, los que hubieran fracasado en responder a 2 intentos terapéuticos previos a dosis y duración adecuada con antidepresivos de clases diferentes, aquellos que estuvieran recibiendo psicoterapia o la hubieran recibido en las 12 semanas previas, los que recibieran terapia electroconvulsiva, o si los pacientes recibían otros psicofármacos o medicamentos para la migraña con actividad sobre el sistema serotonérgico. Los pacientes con historia de patologías somáticas significativas también fueron excluidos.

La variable principal de valoración de la eficacia se definió como “el cambio medio a las 8 semanas en la puntuación total en escala de Montgomery-Asberg para la depresión (MADRS). Aunque también se analizó el cambio en la puntuación total en la escala de Hamilton para la depresión (HAM-D-17), en la escala de Hamilton para la ansiedad (HAM-A), y en la gravedad de las escala de impresión clínica global de la gravedad (CGI-G), y la puntuación en la escala de impresión clínica de mejoría(CGI-I). Como variable secundaria se consideró la frecuencia de respuestas, definida respuesta como un descenso ≥50% en la puntuación total en la MADRS a las 8 semanas respeto a la puntuación basal y en la puntuación HAM-D-17 , o una puntuación de 1 ó 2 en la CGI-I de 1 ó 2 a las 8 semanas.

La seguridad se evaluó mediante la realización rutinaria de exámenes fiscos y de laboratorio, control de los signos vitales, peso y electrocardiograma, y registro de efectos adversos. Se realizó un seguimiento de la actividad sexual mediante la escala Arizona para puntuación de la experiencia sexual. Los eventos adversos se clasificaron según Medical Dictionary for Regulatoy Activities (MedDRA).

Se estimó un tamaño de muestra de 408 pacientes, asignados 1:1, para proporcionar al ensayo un poder del 90%, con un nivel de significación del 0,05, asumiendo una diferencia de al menos 4 puntos (desviación típica de 10), entre vilazodona y placebo en el cambio de la MADRS a las 8 semanas.

Se consideró como población para análisis de eficacia aquella con intención de tratamiento (ITT) a aquellos pacientes randomizados que hubieran sido valorados para la eficacia antes de 7 días tras la última dosis. La evaluación de la eficacia se realizó mediante un análisis de la covarianza (ANCOVA) sobre la población ITT con el método de arrastramiento de la última observación realizada (LOCF). El resto de variables cuantitativas de eficacia se analizaron por le mismo procedimiento. Las tasas de respuestas se realizaron con el test de supervivencia de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), estratificados por centros de estudio. Las comparaciones estadísticas fueron a dos colas, y se consideraron significativas a p<0 o:p="">

La población para el análisis de seguridad incluyó a todos los pacientes randomizados que hubieran tomado al menos una dosis del tratamiento asignado. El análisis de las variables de seguridad se empleo estadística descriptiva y análisis de categorías.

Resultados: Se examinaron 561 pacientes, de los cuales solo se randomizaron 410, la mitad a cada grupo. Las características básales de ambos grupos fueron similares. Cinco pacientes de cada grupo no tomaron ninguna dosis del medicamento asignado, 2 pacientes del grupo vilazodona y uno del grupo placebo no recibieron evaluación para eficacia antes de trascurridos 7 días tras la última dosis. Avandonaron antes de completar las 8 semanas del ensayo el 25,9% (53 sujetos) del grupo vilazodona y el 24,9% (51 sujetos) del grupo placebo. El 91,4% (139) de los sujetos del grupo experimental recibieron la titulación de dosis como estaba programada y completaron el ensayo a dosis de 40 mg/día.

El cambio medio en la MADRS a las 8 semanas, en la población ITT-LOCF, fue de -12,9 puntos para el grupo vilazodona y de -9,6 puntos para el grupo con placebo, (p=0,001). La MADRS se compone de 10 items puntuables de 0 a 6, por tanto la puntuación puede variar de 0 a 160.

La diferencia en el cambio con la escala HAM-D-17, fue de -10,4 puntos para vilazodona y de -8,6 puntos para placebo (p=0,022).Se puede puntuar ente 0 y 52.

Para la ICG-S, (cambio máximo de 6 puntos, desde 1 no enfermo a 7 extremadamente enfermo) fueron -1,4 (vilazodona) frente a -1,0 (placebo), (p=0,001). Para la ICG-I puede variar de 1 –mucho mejor a 7 .mucho peor los valores fueron 2,6 (vilazodona) frente a 3,0 (placebo)

La escala HARS-A, varia de 0 a 156, el cambio a las 8 semanas fue de -6,6 puntos para vilazodona y de – 5,1 para placebo, (p=0,045).

Las tasa de respuesta, tal como se definieron fueron superiores de forma estadísticamente significativas, para vilazodona. MADRS 40,% (95%CI = 33,6-47,2) frente a 28,1% (95%CI= 21,9 – 34,4) paras placebo, p=0,007. HAM-D-17, 44,4% (95%CI =37,5-51,4) para vilazodona frente a 32,7% (95%CI =26,1-39.2) para placebo (p=0,011). CGI-I, 48,0% (95%CI = 41,0-54,9) frente a 32,7% (95%CI =26,1-39,2) para placebo (p=0,001).

La tasa de abandonos por eventos adversos fueron del 9,3% en el grupo vilazodona y del 4,9% en el grupo placebo. Se registraron eventos adversos en 164 sujetos del grupo vilazodona (80,0%) y en 130 (63,7%) del grupo placebo. Los efectos adversos más comunes en el grupo viloazodona fueron diarrea 23,9% (frente a 7,3% en el grupo placebo) y náuseas 18,5% (frente a 4,4% en el grupo placebo). Sufrieron efectos adversos graves 18 sujetos (8,8%) del grupo vilazodona, frente a 11 (5,4%) del grupo placebo. No se hallaron diferencias en la función sexual entre los grupos.

Discusión. La magnitud de la diferencia entre vilazodona y palcebo cambio en la puntuación de la enfermedad, medida con cualquiera de las estas utilizadas, es mínimo (solo 3 puntos en la MADRS y 2 puntos en la HAM-D-17) si se considera el rango de variación posible. La frecuencia de eventos adversos es importante, tanto si se considera el total como si se consideran solo los eventos considerados graves o los que condicionaron abandono.

Por tanto, vilazodona es un nuevo fármaco, de efectividad dudosa, y con problemas de tolerabilidad.

(1) Rickels K, Athanasiou M, Robinson DS, Gibertini M, Whalen H, Reed CR. Evidence for efficacy and tolerability of vilazodone in the treatment of mayor depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry. 2009; 70:326-33.