Un nuevo agente contra el Alzheimer no se muestra beneficioso en las formas leves-moderadas de la enfermedad

Antecedentes: El péptido beta-amiloide (A-beta42) ha sido implicado en la patogénesis de la enfermedad de Alzehimer (EA). Tarenflurbilo, es una nuevo agente que modula la actividad enzimática de la gamma-secretasa de manera que se reduce la producción de péptidos A-beta42 favoreciendo la producción de otros péptidos menos tóxicos (A-beta37 y A-beta38). En farmacología experimental Tarenflurbilo ha demostrado reducir los niveles cerebrales del péptido A-beta42 y asimismo ha mostrado resultados alentadores en pruebas comportamentales animales.

Un ensayo clínico en fase 2 sugería que los pacientes con EA leve y moderada respondían de manera diferente al tratamiento; los pacientes con EA leve tratados con Tarenflurbilo mostraban un deterioro cognitivo menos pronunciado (de manera dosis-dependiente) que aquellos que eran tratados con placebo; además el fármaco se mostraba bien tolerado. En base a estos resultados se diseñó el estudio que comentamos.

Pregunta: ¿Es tarenflurbilo eficaz y seguro en la EA?

Pacientes: Inicialmente se incluyeron pacientes con EA leve y moderada (puntuación en el Mini-Mental test –MMSE- de 15 a 26); sin embargo tras la publicación de los resultados del estudio en fase 2 donde se observó una eficacia más robusta en enfermos leves, se cambiaron los criterios de inclusión incluyendo a pacientes con puntuaciones en el MMSE de 20-26. Los 32 pacientes con EA moderada que se habían excluido hasta ese momento fueron excluidos del estudio.

Intervención: Inicialmente Tarenflurbilo 400-800 mg dos veces al día y tras conocer el efecto dosis dependiente del estudio en fase 2 se eliminó el grupo de 400 mg (los 42 pacientes que había en el grupo pasaron a tomar la dosis de 800 mg dos veces al día). Se permitió el uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa siempre que la administración hubiese sido estable en los 6 meses previos. Asimismo se permitió el uso de memantina (en aquellos pacientes con alta adherencia al tratamiento durante al menos 3 meses) y el uso de antipsicóticos, antidepresivos, ansiolíticos, vitamina E y Gingko biloba en aquellos pacientes que tomaban estos medicamentos de forma crónica durante al menos 3 meses.

Comparador: placebo (comprimidos de aspecto similar a Tarenflurbilo dos veces al día)

Duración: 18 meses

Resultados:

Las variables primarias fueron:

1. Deterioro cognitivo valorado mediante la Subescala cognitiva de la escala de valoración de la EA (ADAS-cog; versión de 80 puntos)
2. Capacidad funcional medida con el Alzheimer Disease Cooperative Study (ADCS-ADL), escala de 78 puntos.

Las variables secundarias son:

a). Deterioro funcional medido con el Clinical Dementia Rating (CDR; subescala de 18 puntos)

b) Otras escalas empleadas: la escala MMSE (escala de 30 puntos), el Neuropsychiatric Inventory (144 puntos), una escala de calidad de vida (QOL-AD; 13-52 puntos), otra que mide la carga del cuidador (Caregiver Burden Inventory; 96 puntos), y la versión de 70 puntos del ADAS-cog.

Los resultados de las variables primarias pueden observarse en la gráfica adjunta. Los pacientes que tomaban tarenflurbilo no mostraron ningún beneficio en las escalas con respecto a placebo. La diferencia media en el ADAS-cog en el grupo experimental fue de 0.1 (CI 95%: -0.9 a 1.1; P= 0.86) y -0.5 en la escala ADCS-ADL (CI 95%: -1.9 a 0.9; P=0.48). Las pendientes no difieren a lo largo del seguimiento entre los grupos. El análisis fue por intención de tratar.

Tampoco se hallaron resultados significativos en ninguno de los resultados secundarios.

El grupo experimental tuvo ligeros incrementos en la frecuencia de mareos, anemia e infecciones con respecto al placebo. 158 pacientes en el grupo de tarenflurbilo abandonaron el tratamiento por eventos adversos frente a 95 pacientes en el grupo placebo (P<0.001).

Conclusión: Tarenflurbilo no endenteció el deterioro cognitivo ni la pérdida de actividades cotidianas en pacientes con EA leve.

Nota: Como única reflexión la siguiente: ¿permiten el uso de ansiolíticos, antipsicóticos y atidepresivos? ¿podría el uso de estos psicofármacos predisponer a una falta de respuesta a los tratamientos potenciadotes de la función cognitiva?

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Robert C. Green; Lon S. Schneider; David A. Amato; et al. Effect of Tarenflurbil on Cognitive Decline and Activities of Daily Living in Patients With Mild Alzheimer Disease: A Randomized Controlled Trial. JAMA. 2009;302(23):2557-2564 (doi:10.1001/jama.2009.1866)

Francisco Martínez Granados