Antipsicóticos a largo plazo y volumen cerebral: una explicación a la sintomatología negativa desde la hipótesis de una morbilidad medicamentosa

Esta es la traducción del artículo al que estamos haciendo referencia últimamente. Insistimos en su interés, es para leerlo despacio, pensarlo, reflexionarlo y debatirlo...

Artículo traducido por Emilio Pol Yanguas.

Ho BC, Andreassen NC, Ziebell S, Pierson R, Magnotta V.  Tratamiento antipsicótico a largo plazo y volumen cerebral, un estudio longitudinal de primeros episodios de esquizofrenia. Arch Gen Psychiatry, 2011; 68:128-37

La esquizofrenia, que afecta aproximadamente al 1% de la población, continúa siendo la principal causa de discapacidad crónica entre jóvenes adultos. Los fármacos antipsicóticos continúan siendo la pieza clave en el tratamiento de la esquizofrenia, debido a que hay una amplia evidencia de que reduce los síntomas psicóticos y previene las recurrencias. Incluso si se piensa que muchos pacientes se benefician de la reducción de los síntomas psicóticos, muchos otros continúan teniendo síntomas negativos, empeoran cognitivamente y una progresiva pérdida de tejido cerebral. Las causas subyacentes a estas anomalías cerebrales se desconocen y ha sido objeto de muchos debates y revisiones bibliográficas.

En un estudio previo que incluyó a 119 pacientes esquizofrénicos, hemos encontrado con imágenes de resonancia magnética (MRI), que las reducciones del  volumen cerebral estaban ligadas a una variante genética común dentro del gen del factor neurotrófico cerebral y al tratamiento antipsicótico de modo que a  más tratamiento antipsicótico corresponde mayores pérdidas de materia gris frontal. Cuando se revisaron conjuntamente con estudios controlados con antipsicóticos en animales,  nuestros hallazgos previos, sugieren que el tratamiento antipsicótico puede estar contribuyendo a la pérdida de materia cerebral. Revisiones más recientes han iluminado el papel potencial de los antipsicóticos en los déficits de volumen cerebral en los esquizofrénicos y sus implicaciones.

El objetivo del presente estudio es evaluar conjuntamente la contribución de 4 factores que potencialmente pueden ser responsables de la pérdida de volumen cerebral observada en la esquizofrenia: duración de la enfermedad, tratamiento antipsicótico a largo plazo, gravedad de la enfermedad, y abuso de sustancia. Extendiendo nuestro trabajo previo, el presente estudio contiene la mayor cohorte disponible de pacientes esquizofrénicos que han sido recibido seguimiento longitudinal con exámenes de MRI. Hemos examinado 211 pacientes, recopilando 674 MRI cerebrales de alta resolución  (un promedio de 3 exploraciones, y al menos 2 y hasta 5 por paciente) a lo largo de un periodo prolongado (media de seguimiento de 7 años, y hasta 14 años). Además, las múltiples exploraciones por IRM de los pacientes se acompañan con una extensa base de datos clínicos para proveer una robusta estimación de las trayectorias de los volúmenes cerebrales.

El entendimiento de los efectos a largo plazo de los antipsicóticos sobre el cerebro tiene amplias ramificaciones clínicas, más allá del tratamiento de la esquizofrenia. Dada la expansión en la utilización de antipsicóticos, especialmente entre pacientes pediátricos y geriátricos., examinar la posibilidad de la asociación ente el uso de antipsicóticos y  la pérdida de tejido cerebral puede tener importantes implicaciones en la evaluación riego-beneficio en un gran número de pacientes psiquiátricos.

Metodos

Los participantes en el estudio procedieron del Iowa Longitudinal Study (ILS). Para ser elegible, los participantes deben cumplir los criterios para trastornos del espectro esquizofrénico del DSM-III o DSM-IV y haber acudido para el tratamiento de su primer episodio de psicosis. Al ingreso, los pacientes siguieron una extensa evaluación, que incluía escalas normalizadas para puntuación clínica (escala para valoración de síntomas positivos, escala de valoración de síntomas negativos, escala global para valoración de los síntomas y la historia, escala de síntomas que actuales –PSYCH, y exámenes cerebrales por MRI. Después de ingreso, los pacientes fueron examinados a intervalos de 6 meses, mediante la versión para seguimiento longitudinal de la escala global para valoración de los síntomas y la historia y la escala de síntomas que actuales –PSYCH, en la que se incluyen medidas de gravedad de la enfermedad, consumo de alcohol y drogas ilegales, e información detallada a cerca del,  tratamiento antipsicótico. Las evaluaciones de seguimiento fueron realizadas por personal investigador experimentado, que habían sido objeto de entrenamiento para fiabilidad entre evaluadores y en test-retest. Se repitió la exploración con MRI en las evaluaciones de seguimiento a los 2, 5 y 9 años y cada 3 años posteriormente. La retención de participantes en el ILS fue del 63%. Las características sociodemográficas y de la enfermedad de los pacientes que permanecieron en el estudio son comparables a las de aquellos que lo abandonaron.

Pacientes

Los 211 pacientes (152 varones y 59 mujeres) de este informe fueron seleccionados de entre la muestra más amplia del ILS, por 1º) cumplir los criterios del DSM-IV para diagnóstico de esquizofrenia (n=192) o trastorno esquizoafectivo (n=19), (verificados durante el seguimiento por consenso entre psiquiatras) y 2º) haber recibido 2 o más exámenes cerebrales por MRI. Se recopilaron 674 exámenes por IMR (211 pacientes con 2 exámenes cada uno, 139 tenían 3, 82 tenían 4 y 31 tenían 5), cubriendo un periodo promedio de seguimiento de 7,2 años (DS: 3,9 años, rango: 1,9 -14,0 años), con un intervalo de tiempo de exámenes de 3 años aproximadamente. La edad promedio (DS) en el primer examen por MRI fue 26,3 (7,6) años, y l mayoría de los pacientes habían recibido tratamiento antipsicótico mínimo (como se detalla más adelante).

Análisis de las MRI

Los datos anatómicos cerebrales a partir de las MRI de alta resolución, se obtuvieron con la aplicación de uno de dos protocolos sobre dos exámenes 1,5-T-MR (General Electric Medical Systems, Milwaukee, Wisconsin). El tipo de protocolo dependió de cuando el paciente fue visto por 1º vez en el ILS. Para pacientes que entraron en el estudio antes del año 2000, su primara IMR y las de seguimiento se recogieron con el primer protocolo (denominado MR5).Los pacientes enrolados durante el año 2000 o posteriormente, todos los exámenes MRI fueron obtenidos con el segundo protocolo (llamado MR6). De los 674 exámenes cerebrales por MRI, 570 fueron MR5, procedentes de 168 pacientes. Los pacientes en el grupo MR5, tuvieron un seguimiento más prolongado (media 8,05 años vs 4,06 años para los pacientes del grupo MR6). Por lo demás, ni hubo otras diferencias en las características sociodemográficas o de la enfermedad entre los miembros de ambos grupos (t≤1,27; P≥0,21).

En este estudio, hemos examinado las siguientes regiones de interés: volumen de tejido cerebral total, sustancia gris total (GM) y sustancia blanca total (WM); cociente GM:WM subdividido por lóbulos cerebrales (frontal, temporal y parietal) según el atlas-Talairach; ventrículos laterales, fluido cerebroespinal surcos, caudado, putamen tálamo, y cerebelo.

En la versión on-line, puede consultarse la sección “supplementary methods” para obtener información sobre los protocolos de procesado de las imágenes y las representaciones esquemáticas de las regiones de interés).

Tratamiento antipsicótico, gravedad de la enfermedad, y abuso de sustancias

En cada evaluación de seguimiento, se obtenía información detallada sobre los 6 meses precedentes, a través de todos los informantes disponibles (paciente, miembros de la familia, otras personas significativas, y registros médicos) y resumida en una línea temporal que recoge las dosis antipsicóticas específicas, duración del tratamiento y adherencia al tratamiento, gravedad de la enfermedad, y uso indebido de alcohol/drogas ilegales.

El tratamiento antipsicótico es “naturalista”, dado que la naturaleza de este estudio, a largo plazo, excluye un diseño de asignación aleatoria. Los pacientes recibieron el tratamiento “usual”, en su comunidad. La elección del agente antipsicótico y dosis se dejaron a criterio del paciente y del psiquiatra que le trataba. Aunque puede ser difícil hacer medidas precisas de la exposición a antipsicóticos a lo largo de la vida mediante métodos retrospectivos, nuestra evaluación cada seis meses, combinando información de múltiples fuentes proporciona los datos más exactos posibles del tratamiento a largo plazo, en estudios con muestras “naturalistas”. En este informe, utilizamos el uso de tratamiento antipsicótico hasta el momento en que se realiza cada examen por MRI (expresado como dosis diaria media de antipsicóticos – mg de clorpromazina (CPZ) equivalentes por día- para evaluar la relación entre tratamiento antipsicótico y volumen cerebral. Para calcular la media diaria (total) de dosis antipsicótica, cada antipsicótico fue inicialmente convertido en unidades de mg de CPZ equivalentes, y entonces las dosis de todos los antipsicóticos se sumaron y se decidió por la duración del tratamiento en días (la tabla 2e en la versión electrónica informa de las equivalencia entre antipsicóticos).

Debido a que la intensidad del tratamiento puede estar estrechamente relacionada con la gravedad de los síntomas, y como nosotros deseamos examinar su potencial efecto sobre el cambio cerebral de forma independiente, hemos examinado también el impacto de la gravedad de la enfermedad sobre el cambio cerebral. Dado que no hay una única medida que globalmente capte la gravedad de la enfermedad en la esquizofrenia, hemos explorado varias aproximaciones alternativas (tablas 3e y 4e de la versión electrónica): escala de evaluación global (GAS), gravedad de los síntomas (media de síntomas psicóticos, negativos y de desorganización – puntuaciones globales en la escala de evaluación de síntomas negativos, escala de evaluación en la escala de síntomas positivos, - o como 3 dominios separados de síntomas), funcionamiento psicosocial global (escala de puntuación dentro de la PSYCH), media de dosis diaria de clozapina, y una puntuación compuesta derivada de las 4 medidas de gravedad de la enfermedad precedentes (suma ponderaba basada en el análisis de los componentes principal de los valores propios). Solo resultados utilizando puntuaciones GAS (puntuación media durante el periodo de seguimiento; menor puntuación significa mayor gravedad de la enfermedad) se presentan aquí. La puntuación GAS es ampliamente utilizada en estudios clínicos, proporciona referencias para aumentar la fiabilidad de puntuación entre evaluadores y posee propiedades psicométricas adecuadas. LA media de puntuación GAS, puntuaciones de síntomas negativo/positivo, y puntuación de funcionamiento psicosocial global estuvieron ampliamente interrelacionadas unas con otras (Pesaron IrI≥0,82). La media de dosis diaria de clozapina estuvo menos fuertemente correlacionada con las otras 3 medidas de gravedad de la enfermedad (Pearson IrI≤0,14). Además, sin tener en cuenta de que medida individual de al enfermedad se emplee o de que se emplee la medida compuesta ponderada, los resultados (ver tabla 4e) fueron similares a los hallados utilizando la puntuación GAS media. El personal investigador que evaluó las puntuaciones GAS mostró una buena concordancia  y fiabilidad en sus puntuaciones (coeficientes de correlación  entre evaluadores y test-retest intraclase. 0,79 y 0,62 respectivamente).

El abuso de sustancias es otro potencial factor de confusión en el estudio de cambios en las medidas cerebrales.  Durante las evaluaciones de seguimiento cada 6 meses, la gravedad de uso de alcohol y la gravedad del abuso de drogas ilegales se evaluaron cada una por medio de una escala ordinal de 6 puntos: 0 sin uso, 1 uso ocasional, 2 ocasional uso intenso sin deterioro, 3 uso frecuente (≥ 3 veces por semana) con deterioro leve, 4 uso diario con deterioro moderado, 5 uso diario con deterior grave que conduce a incapacidad para funcionar en papeles sociales u ocupacionales. La gravedad del mal uso de alcohol/drogas ilícitas se obtuvo promediando ambas puntuaciones.

Análisis estadístico

Los análisis re realizaron con el programa estadístico SAS (versión 9.2; SAS Institute, Inc, Cary, North Carolina). Se utilizó un coeficiente aleatorio de regresión de modelo mixto para evaluar la relación entre los cambios en el volumen cerebral en las MRI y las 4 variables pronosticadoras: duración del seguimiento (tiempo entre el examen por MRI, y el examen MRI inicial), tratamiento antipsicótico (media de dosis antipsicótica diaria), gravedad de la enfermedad (media de puntuación GAS), y uso indebido de alcohol 7 drogas de abuso (media de puntuación de gravedad). Para cada región cerebral de interés, la repetidas medidas de volumen del mismo paciente fueron la variable dependiente en cada modelo mixto, La duración del seguimiento y un término de intersección se especificaron como efectos aleatorios en el modelo de correlación en cada paciente de los volúmenes cerebrales a través del tiempo. Ls 4 variables pronóstico se introdujeron simultáneamente como efectos fijos, permitiéndonos examinar la influencia de cada variable pronóstico sobre el cambio en  volumen cerebral independientemente de los otros 3 pronosticadores. Un término para  interacción tratamiento antipsicótico x duración del seguimiento también se introdujo en el modelo estadístico para proseguir la evaluación del efecto del tratamiento antipsicótico sobre los cambios en los volúmenes cerebrales de cada paciente con el tiempo. La dosis antipsicótica diaria media correlación moderadamente con la media de la puntuación GAS y con la duración del seguimiento (Sperman-r=-0,21 y 0,42 respectivamente; p<0,001). Por otro lado, hubo una débil intercorrelación entre estas variables pronóstico (Sperman-r≤I0,12I). Por lo demás, no hubo evidencia de que estas 4 variables pronóstico fueran altamente colineares en el modelo mixto (valores de tolerancia≥0,74). El volumen intracraneal en el examen por MRI inicial se incluyó como covariables. La significación estadística se estableció en p<0,05 a dos colas.

Resultados

Tratamiento antipsicótico antes y durante el seguimiento longitudinal

La muestra tuvo un tratamiento antipsicótico mínimo antes de entrar en el estudio (tabla 1); habían 31 pacientes que nunca habían recibido antipsicóticos,, y la duración mediana de tratamiento fuer de 0,43 años. Los tipos de antipsicóticos que recibían los pacientes reflejan los patrones de prevalentes de prescripción de medicación en los EEUU durante este tiempo (examen MRI inicial entre 1991-2006, último entre 1995-2009). El tratamiento predomínate antes del examen por MRI inicial fue con antipsicóticos típicos. Durante los siguientes intervalos entre exámenes fueron los antipsicóticos atípicos distintos de clozapina (aproximadamente 2/3 de los pacientes) se convirtieron en la elección más frecuente. Aproximadamente el 25% de los pacientes recibieron tratamiento con clozapina. Los pacientes recibieron dosis adecuadas de antipsicóticos y la adherencia al tratamiento fue buena [media (DS) 1,9 (0,82), en una escala de 5 puntos, valorada por el clínico en la que 1 es excelente, 2 buena (el paciente toma toda la medicación psiquiátrica como el médico la ha prescrito, raramente si es que alguna vez, olvida o elige no tomar la medicación; 3  la justa; 4 pobre, 5 no hay adherencia.

Efectos independientes de la duración del seguimiento y del tratamiento antipsicótico sobre los volúmenes cerebrales.

La duración del seguimiento proporciona una indicación de si los progresivos cambios cerebrales se producen con el transcurrir del tiempo. El tiempo tuvo un efecto significativo sobre todos los volúmenes cerebrales.(tabla 2, F≥5,39; P≤0,02) excepto para WM cerebral total, WM frontal, WM temporal y cerebelo (F≤2,03; P≥0,16). La mayor duración del seguimiento se asoció significativamente reducciones de los volúmenes cerebrales  tisular total, GM, y tejido subcortical (tabla 2; b≤ -0,01 cm³/año), y con agrandamientos de los volúmenes WM parietal, del CSF de los ventrículos laterales y de los surcos (≥0,18 cm³/año).

Debido a que pueden ser factores de confusión, hemos ajustado nuestro análisis del efecto del tratamiento para corregir estadísticamente los efectos de la duración del seguimiento, gravedad de la enfermedad, y abuso de sustancias. El tratamiento antipsicótico continuó teniendo un efecto principal significativo sobre los volúmenes de GM cerebral total y lobulares, y putamen (tabla 2; F≥4,33;P≤0,04). Mayor dosis antipsicótica se asoció con menores volúmenes de GM (b≤-0,03) y mayor putamen (b=0,01). Los efectos del tratamiento antipsicótico sobre los volúmenes de GM fueron independientes de la duración del seguimiento (tabla 2; termino para la interacción tratamiento antipsicótico x duración del seguimiento, F≤1,17; P≥0,28). Por otro lado, fue estadísticamente significativa la interacción tratamiento x tiempo sobre los  volúmenes de tejido cerebral total, WM cerebral total y lobulares, ventrículos laterales y CSF en el surco, caudado, putamen y cerebelo (tabla 2; F≥3,79; P≤0,05). Mayores dosis de tratamiento antipsicótico se asociaron con mayores reducciones en el volumen de WM, caudado y cerebelo a lo largo del tiempo (b≤-0,0003), y con mayores aumentos del volumen de CSF y putamen (b≥0,0008).

Para ilustrar mejor como pueden diferir las trayectorias del volumen cerebral en función de la cantidad de tratamiento antipsicótico, los pacientes fueron agrupados en terciles de dosis diaria media de antipsicóticos: más tratamiento (70 pacientes, dosis media equivalente a 920,4 mg de CPZ/día), tratamiento intermedio (70 pacientes, dosis media equivalente a 391,7 mg CPZ/día) y menos tratamiento (71 pacientes, dosis media equivalente a 111,5 mg CPZ/día). La figura muestra las trayectorias individuales de los volúmenes cerebrales y la trayectoria media del grupo del tercil de tratamiento de los volúmenes WM cerebral total, ventrículos laterales y volumen de GM frontal. Hemos realizado una comparación entre los grupos extremos para contrastar los cambios en los volúmenes cerebrales entre los grupos con mayor y menor tratamiento. Se duplicaron los análisis de  coeficientes de regresión aleatoria de modelo mixto sustituyendo la dosis antipsicótica por el grupo tercil correspondiente (mayor vs menor tratamiento) y se incluyo un término para la interacción grupo tercil x duración del seguimiento.

Para la WM cerebral total y los ventrículos laterales hubo efectos estadísticamente significativos de la interacción grupo tercil x tiempo (figura A y B, t≥ 2,28; P≤0,02), indicando que las trayectorias de volumen cerebral difirió significativamente entre grupos terciles de tratamiento antipsicótico. El grupo con menor tratamiento muestra incremento de WM cerebral total con el tiempo en contraste con las reducciones de volumen de  WM entre los pacientes con mayor tratamiento (media de la pendiente de regresión, 1,30 vs -064, respectivamente). De forma similar, los pacientes en el grupo con mayor tratamiento tienen mayores agrandamientos de los ventrículos laterales que aquellos en el grupo de tratamiento menor (figura B; media de la pendiente de regresión, 0,39 y 0,16 respectivamente). Consistente con los coeficientes aleatorios en el análisis de regresión de modelo mixto en los que el tratamiento antipsicótico fue introducido como una medida continua, el contraste de los grupos terciles extremos encontró un efecto principal significativo del grupo tercil sobre los volúmenes frontales de GM (t=2,19; P=0,03). Los pacientes que recibieron el mayor tratamiento antipsicótico tenían menores volúmenes de GM frontal, y esta diferencia fue independiente de la duración del seguimiento (interacción grupo x tiempo, t=1,32; P=0,18).

Los pacientes que recibieron el tratamiento antipsicótico mayor tenían menor volumen basal de tejido cerebral total y mayores ventrículos laterales que los otros dos grupos terciles (F≥5,30; P≤0,006). No hubieron diferencias estadísticamente significativas entre los  grupos terciles de tratamiento antipsicótico respecto a los otros volúmenes cerebrales basales (F≤2,95; P≥0,06).

Efectos independientes de la gravedad de la enfermedad y del abuso de sustancias sobre los volúmenes cerebrales

Después de controlar las otras tres variables pronóstico, la puntuación GAS media tuvo efectos principales significativos sobre los volúmenes  de GM cerebral total y de GM frontal (tabla 2) (F≥4,38; P≤0,04). Menor gravedad de la enfermedad se asoció con mayores volúmenes de tejido cerebral (b≥0,27). No hubo efectos estadísticamente significativos de la puntuación GAS media sobre otros volúmenes cerebrales (F≤3,65; P≥0,06).

La mayoría de la muestra (68,3%) no cumplió los criterios para abuso/dependencia de alcohol o sustancias ilícitas. Siete pacientes tenían abuso/dependencia de alcohol solo, 13 de marihuana solo, 8 conjuntamente de marihuana y alcohol, y 19 conjuntamente de alcohol y otras sustancias de ilícitas distintas de marihuana y 30 solo de otras sustancias ilícitas distintas de marihuana. La gravedad del mal uso de alcohol o de sustancias ilícitas no tuvo un efecto principal significativo sobre los volúmenes cerebrales (tabla 2) (F≤1,69; P≥0,20), excepto sobre los ventrículos laterales (F=5,60; P=0,02; b=2,44) y  sobre el volumen del cerebelo (F=5,48; P=0,02; b=-3,25).

Efecto independiente de la clase de antipsicótico sobre los volúmenes cerebrales

Para explorar si los antipsicóticos típicos, los antipsicóticos atípicos diferentes de clozapina, o clozapina, pudieran tener efectos diferenciales sobre los volúmenes cerebrales en la esquizofrenia, hemos repetido el análisis de modelo mixto de la tabla 2, pero reemplazando la dosis diaria total media de antipsicótico con la dosis media diaria del periodo de tiempo previo y entre exploraciones por MRI de antipsicóticos típicos, atípicos diferentes de clozapina y de clozapina. (covariantes: volumen intracraneal inicial, sexo, protocolo de la imagen, edad en el exploración inicial; otros efectos fijos: duración del seguimiento, media de puntuación GAS, y gravedad de abuso de sustancias; efectos aleatorios: duración del seguimiento y termino de intercepción).

Hubo un efecto significativo principal de la dosis de antipsicóticos típicos, de los atípicos diferentes de clozapina y de clozapina sobre los volúmenes de GM cerebral (tabla 3). Las dosis más altas de antipsicóticos típicos se asociaron con menores volúmenes de GM cerebral total y frontal (F≥4,83; P≤0,03). Las dosis mas altas de los atípicos diferentes de clozapina se asociaron significativamente con menores volúmenes de GM frontales y parietales (F≤6,74; P≤0,01), y las dosis más altas de clozapina se asociaron con menores volúmenes de GM total y lobular (F≥10,90; P≤0,001). Para los volúmenes de WM, las dosis más altas de antipsicóticos atípicos diferentes de clozapina se asociaron con mayores volúmenes de WM parietal (F=4,34; P=0,04).  No hubo un efecto principal significativo estadísticamente de la clase antipsicóticos típicos ni de la clase antipsicóticos atípicos diferentes de clozapina sobre el resto de los volúmenes cerebrales de WM medidos, no sobre los ventrículos laterales. Las dosis mayores de clozapina se asociaron con mayores volúmenes de CSF en los surcos y menores volúmenes de caudado, putamen y tálamo (F≥4,70, P≤0,03). Se asoció agrandamiento del putamen con dosis altas tanto del antipsicóticos típicos como de atípicos diferentes de clozapina. El tratamiento con dosis altas de antipsicóticos atípicos diferentes de clozapina se asoció también con volúmenes agrandados del caudado.

Comentarios

En esta amplia cohorte longitudinal de pacientes con esquizofrenia (211 pacientes con 674 MRI) que se encontraban en su primer episodio y habían recibido tratamiento mínimo con antipsicóticos en el momento de entrada en el estudio, hemos examinado el efecto independiente de 4 variables sobre el progresivo cambio cerebral durante un periodo extenso de tiempo: duración de la enfermedad, tratamiento antipsicótico, gravedad de la enfermedad y abuso de sustancias. Hemos encontrado que mayor seguimiento está asociado a mayor descenso en el volumen de tejido cerebral. El tratamiento antipsicótico también tuvo una influencia significativa sobre el volumen cerebral incluso después de tener en cuenta el potencial de confusión de las otros tres variables. Mayor tratamiento antipsicótico se asoció tanto con reducción generalizada de volumen de tejido cerebral afectando a múltiples regiones, como con un incremento específico del putamen. Las otras dos variables, gravedad de la enfermedad y abuso de sustancias, no tienen efecto o este es mínimo. Los cambios progresivos de volumen cerebral durante el curso a lo largo de la vida de la esquizofrenia, incluyen reducciones de la GM y la WM, expansión del volumen del CSF, agrandamiento de los ganglios basales, parecen en parte estar relacionados con los antipsicóticos. Estos hallazgos pueden tener potenciales implicaciones clínicas para el uso a largo plazo del tratamiento antipsicótico

La posibilidad de que el tratamiento antipsicótico prolongado pueda conducir a reducción global del volumen cerebral está además apoyada por recientes estudios controlados en monos macacos. Los estudios animales proporcionan una perspectiva adicional sobre la posible relación causal, ya que permiten el examen neuropatológico postmorten del cerebro. Dorph-Petersen y colaboradores administraron haloperidol, olanzapina o imitación de estos medicamentos a monos macacos en dosis que producían concentraciones plasmáticas equivalentes a las observadas durante el tratamiento de pacientes esquizofrénicos. Después de 17 a 27 meses de tratamiento, tanto los monos tratados con haloperidol como los tratados con olanzapina tuvieron una equivalente y altamente significativa reducción de entre el 8% y el 11% del peso y del volumen del cerebro fresco cuando se compararon con el grupo con medicamento de imitación. Estas reducciones afectaron a todas las regiones cerebrales mayores, pero fueron más robustas en los lóbulos frontal y parietal. Las manifestaciones neuropatológicas de las reducciones de volumen fronto-parietal relacionadas con los antipsicóticos en los monos macacos incluyen descensos en el número de astrocitos, descenso en la arborización dendrítica, descenso en la densidad de espinas dendríticas, e incremento en la densidad neuronal con pérdida de “no neuronal”. Aunque ha habido algunos hallazgos conflictivos en la bibliografía de estudios en primates no humanos (p.e. los estudios de Lidow y cols, y los de Sweet y cols), estos cambios neuropatológicos son bastante parecidos a los descritos en la bibliografía de estudios postmorten en esquizofrénicos (pe, estudios de Pakkenberg y los de Selemon y cols)

Estos hallazgos son también consistentes con estudios previos de MRI que sugerían que los antipsicóticos producen cambios en el cerebro humano,  que son mesurables mediante técnicas de neuroimagen. Los trabajos más tempranos de morfometría por IMR encontraron un incremento del tamaño de los ganglios basales en pacientes esquizofrénicos, típicamente el putamen. Estudios posteriores han mostrado que esto puede ser un efecto de la medicación y que los antipsicóticos típicos en particular pueden estar jugando un papel causal en el agrandamiento de los ganglios basales. Los estudios con tomografía de emisión de positrones miden el flujo cerebrql y, por inferencia, el metabolismo cerebral. Estudios previos con tomografía de emisión de positrones realizados por nuestro grupo confirman que tanto los antipsicóticos típicos como los atípicos incrementan el flujo de sangre en el putamen. Además los antipsicóticos reducen el flujo de sangre en  el cerebro frontal, sugiriendo que una hipoperfusión crónica frontal podría ser el mecanismo subyacente al menor volumen cerebral. Sin embargo, los estudios disponibles que han utilizado morfometría por MRI para examinar los efectos de los antipsicóticos sobre la GM cortical han dado resultados ambiguos, posiblemente debido a tamaños de muestra pequeños, diferentes valoraciones de la duración del tratamiento, diferentes regiones  cerebrales medidas, técnicas de medida discrepantes.

En el presente estudio, para los volúmenes de WM pero no de GM, aparece el efecto de una interacción significativa tiempo x tratamiento antipsicótico. Mayores dosis de antipsicóticos estuvieron asociadas con disminuciones en los volúmenes de GM, esta relación no parece cambiar durante el curso longitudinal de seguimiento en nuestro estudio. Por otra parte, se asoció un cambio en las trayectorias de volumen de WM, con el tratamiento antipsicótico. Como se ilustra con la comparación de los grupos terciles de tratamiento extremos, los pacientes en el grupo con más tratamiento tienen una reducción longitudinal del volumen de WM. Como grupo, los pacientes con menos tratamiento muestran incremento del volumen de WM con el tiempo, como cabria esperar en individuos en la tercera y cuarta década de su vida. Bartzokis y cols, habían encontrado previamente que los pacientes con esquizofrenia no muestran la expansión normal del volumen de WM relacionado con la edad durante el periodo adulto inicial y medio. Por tanto, el efecto de la interacción tratamiento x tiempo en el presente estudio sugiere los defectos de volumen de WM en la esquizofrenia, puede en parte estar relacionado con el tratamiento antipsicótico. Nuestro estudio encontró que las tres clases de antipsicóticos (típicos, atípicos diferentes de clozapina y clozapina) se asocian con descensos los volúmenes de GM cerebral. El único efecto diferencial entre antipsicóticos típicos y atípicos distintos de clozapina se encontró en las medidas de la WM parietal y en el caudado. Estos efectos diferenciales entre típicos y atípicos sobre los volúmenes cerebrales en nuestro estudio difiere algo de los resultados de un reciente estudio randomizado de tratamiento. Lieberman y cols, encontraron que el tratamiento con haloperidol se asociaba con reducciones progresivas del volumen de GM durante los 2 años del estudio. En contraste, los pacientes tratados con olanzapina no mostraron reducciones del volumen de GM. Esto hizo surgir  la preocupación relacionada con la posibilidad efectos neurotóxicos relacionados con el uso de antipsicóticos típicos. Nuestro estudio sugiere que el tratamiento con antipsicóticos atípicos puede mitigar la pérdida de WM parietal en pacientes con esquizofrenia; este hallazgo necesita ser interpretado con precaución y requerirá la confirmación con ensayos clínicos adicionales bien diseñados en pacientes con su primer episodio.

Nuestros resultados deben interpretarse en el contexto limitaciones adicionales. Identificar una asociación no necesariamente supone una relación causal. Además, los estudios observacionales que conllevan seguimientos de larga duración, como el nuestro, inevitablemente impiden el uso de “patrón de oro”: ensayo clínico controlado y con asignación aleatoria, El estudio actual podría haberse fortalecido con el empleo de un grupo control, por ejemplo  pacientes esquizofrénicos asignados a tratamiento diferido o sin antipsicóticos o voluntarios sanos tratados con antipsicóticos durante un tiempo comparable. Sin embargo, las normas éticas de investigación en humanos prohíben tales grupos de comparación. El  número de pacientes de nuestro grupo que no reciben tratamiento antipsicótico es tan pequeño que no permite un análisis estadístico significativo. La gravedad de la enfermedad y las dosis antipsicóticas correlacionaron modestamente (Sperman r=-0,21), y los pacientes que recibieron los mayores tratamientos tuvieron menores volúmenes de tejido cerebral basal. Las asociaciones entre menores volúmenes de tejido cerebral y mayores tratamientos antipsicóticos podría estar siendo moderada  por la gravedad de la enfermedad a pesar de que hemos incluido la gravedad de  la enfermedad como una covariante y de que hemos obtenido resultados similares empelando diferentes medidas de la gravedad de la enfermedad. Incluso con los más sofisticados métodos estadísticos sería imposible separar completamente el potencial de confusión que la gravedad de la enfermedad o de otras fuentes variabilidad  no medidas pudieran estar teniendo en la relación entre la progresiva reducción dl volumen cerebral y el tratamiento antipsicótico.. Por último, aunque nuestras medidas lobulares con el atlas de Talairach tienen una fiabilidad y validez bien establecidas, estos volúmenes cerebrales carecen de precisión para delinear anomalías dentro de subregiones más pequeñas como las implicadas en la esquizofrenia (p.e. giro temporal superior y cortex prefrontal).

Los hallazgos del presente estudio plantean varias cuestiones clínicas. ¿Son malas para los pacientes las reducciones de volumen de GM y WM asociadas a los antipsicóticos?. La asunción implícita es que la reducción del volumen cerebral es probablemente indeseable, ya que los pacientes con esquizofrenia ya tienen déficits difusos de volumen cerebral en el momento de aparición de la enfermedad. Los pacientes con esquizofrenia con pobres resultados son también los que con más probabilidad presentan menores volúmenes cerebrales. Sin embargo, los cambios neurobiológicos que subyacen a las reducciones de volumen cerebral medidas con MRI asociados con los antipsicóticos, continúan siendo pobremente comprendidos. Algunos estudios indican que los cambios inducidos por antipsicóticos mimetizan los cambios neuropatológicos de la esquizofrenia, mientras que otros sugieren otras posibilidades. Si los antipsicóticos verdaderamente dan lugar a reducciones deletéreas del volumen de tejido cerebral, ¿Cómo influye este hecho en la relación beneficio / riesgo del tratamiento antipsicótico?. Dado que estos medicamentos han mejorado sustancialmente el pronóstico a largo plazo de la esquizofrenia y que la esquizofrenia es una enfermedad con una morbilidad significativa,  está claro que sigue siendo necesario continuar utilizando antipsicóticos. Sin embargo nuestro trabajo señala la importancia de prescribir las menores dosis posibles para controlar los síntomas. Esto también implica la necesidad de repensar el proceso patológico subyacente en la esquizofrenia, la diana a la que se dirigen los tratamientos, y la posibilidad de que los antipsicóticos puedan mejorar síntomas pero también contribuir a los progresivos déficits de volumen tisular cerebral. Los antipsicóticos fueron diseñados para el propósito que indica su nombre, esto es, para parar la psicosis. No solo es probable que los antipsicóticos no traten el mecanismo fisiopatológico fundamental de la esquizofrenia, (es decir de la enfermedad cerebral), si no que quizá puedan entrañar la posibilidad de que puedan tener el efecto potencialmente indeseable de reducción del volumen de tejido cerebral  En conjunción con neurocientíficos e investigadores clínicos, la industria farmacéutica debe continuar la búsqueda vigorosa de agentes que sean genuinamente neuroprotectores.

Los antipsicóticos de segunda generación ahora son ampliamente utilizados para personas que no padecen esquizofrenia, incluyendo niños, ancianos, pacientes con diagnostico bipolar o con trastorno depresivo. También se emplean en adolescente que hayan sido identificados como de alto riesgo de desarrollar esquizofrenia. Nuestros hallazgos pueden llevarnos a adelantar precauciones en relación con estos usos crecientemente expandidos de los antipsicóticos en trastornos psiquiátricos distintos de la esquizofrenia. Incluso aunque ningún estudio ha evaluado los efectos a largo plazo de los antipsicóticos sobre el volumen cerebral en pacientes no esquizofrénicos, nuestros resultados sugieren que los antipsicóticos deben continuar siendo utilizados con precaución en estos grupos de pacientes después de una cuidadosa evaluación del cociente beneficio / riesgo. Debido a que los antipsicóticos típicos están fura de patente y son menos caros que los atípicos, hay una creciente tendencia a prescribirlos de preferencia para pacientes con esquizofrenia. Dado que estos antiguos medicamentos conllevan mayor riesgo de causar efectos adversos extrapiramidales y discinesia tardía, este viraje en la práctica clínica puede causar efectos deletéreos sobre el principal órgano enfermo en la esquizofrenia, el cerebro.

Conclusiones

Los antipsicóticos son medicaciones efectivas para reducir algunos de los síntomas diana de la esquizofrenia: los síntomas psicóticos. En medicina estamos alertas ante la posibilidad, en muchas situaciones, de que al mejorar síntomas diana, empeoremos otros síntomas. La terapia hormonal alivia los síntomas de la menopausia, pero incrementa el riesgo de accidente cerebrovascular. Los antiinflamatorios no esteroides alivian el dolor pero incrementan el riesgo de úlcera duodenal y sangrado gastrointestinal.es posble que aunque los antipsicóticos alivien la psicosis y el sufrimiento correspondiente, estos medicamentos no frenan el proceso fisiopatológico subyacente, e incluso pueden agravar las progresivas reducciones de volumen de tejido cerebral.

Tabla 1 Tratamiento APS  previo a la exploración por MRI inicial y en los intervalos precedentes a cada exploración de seguimiento
Examen por MRi en la vista de seguimiento	inicial	1º	2º	3º	4º
Nº de sujetos	211	211	139	82	31
Tiempo entre examen MRI, media (DS), años a	NA	3,07 (1,57)	3,31 (0,92)	3,89 (1,219	3,00 (0,36)
Sin tratamiento, N (%)	31 (14,7)	8 (3,8)	8 (5,8)	6 (7,3)	2 (6.5)
En tratamiento con clozapina, N (%)	17 (7,1)	37 (17,5)	34 (24,5)	23 (28,0)	10 (32,3)
Dosis APS, media (DS), mg CPZ equivalentes/día	245,3 (350,9)	348,9 (323,3)	438,9 (333,6)	519,9 (320,5)	579,9 (336,3)
Tipo de tratamiento antipsicótico: media (ds) del % del  total de CPZ dosis-año b
APS típicos	58,2 (45,6)	31,9 (39,3)	19,3 (30,4)	16,4 (30,0)	16,5 (31,7)
APS atípicos distintos de clozapina	38,8 (46,1)	57,4 (41,7)	62,2 (40,6)	60,9 (43,2)	60,7 (44,9)
Clozapina	3,0 (13,7)	10,7 (26,9)	18,5 (36,0)	22,7 (39,3)	22,8 (39,0)
Abreviaturas: APS: antipsicóticos, MRI: imagen de resonancia magnética; CPZ: clorpromazina; NA: no aplicable a, es el tiempo en años entre una MRI y la siguiente (la inicial y la 1 de seguimiento, la 1º de seguimiento y la 2º,… así sucesivamente. b, cada CPZ dosis-año= 100 mg de CPZ por día durante 1 año

Tabla 2. Coeficientes aleatorios de regresión en el modelo mixto; efectos fijos de la duración del seguimiento, tratamiento APS, gravedad de la enfermedad y uso inadecuado de sustancias sobre los volúmenes cerebrales en 211 pacientes con esquizofrenia a
	Duración del seguimiento b		Tratamiento APS c		Gravedad de la enfermedad d		Abuso de sustancias  e		APS x tiempo f
Región de interés	b g (ES)	F(P)	b g (ES)	F(P)	b g (ES)	F(P)	b g (ES)	F(P)	b g (ES)	F(P)
Tejido cerebral total	-1,62 (037)	18,80 (<0,001)	-0,11  0,07)	2,39 (0,12)	0,49 (0,26)	3,65 (0,06)	4,81 (4,67)	1,06 (0,30)	-0,03 (0,01)	4,29 (0,04)
GM cerebral total	-1,80 (0,26)	46,61 (<0,001)	-0,15 (0,05)	8,11 (0,005)	0,39 (0,18)	4,38 (0,04)	1,56 (3,32)	0,22 /0,64)	0,008 (0,01)	0,74 (0,39)
GM frontal	-1,04 (0,13)	62,44 <0,001)	.0,07 (0,03)	6,67 (0,01)	0,27 (0,10)	6,94 (0,01)	0,99 (1,83)	0,29 (0,59=	0,0005 (0,005)	0,01 (0,93)
GM temporal	-0,15 (0,06)	6,43 (0,01)	-0,03 (0,01)	4,33 (0,01)	0,07 (0,05)	1,86 (0,17)	-1,00 (0,88)	1,29 (26)	0,001 (0,002)	0,18 (067)
GM parietal	-0,47 (0,07)	45,48 (<0,001)	-0,03 (0,01)	4,75 (0,03)	0,09 (0,08)	2,20 (0,14)	0,56 (1,07)	0,27 (0,60)	0,003 (0,003)	1,17 (0,28)
WM cerebral toral	0,16 (0,13)	0,27 (0,61)	0,05 (0,06)	0,66 (0,42)	0,19 (0,24)	0,68 (0,41)	2,98 (4,27)	0,49 (0,49)	-0,04 (0,01)	10,34 (0,001)
WM frontal	-0,18 (0,13)	2,03 (0,16)	0,01 (0,03)	0,13 (0,72)	0,07 (0,11)	0,37 (0,54)	1,16 (1,97)	0,34 (0,56)	-0,01 (0,005)	6,11 (0,01)
WM temporal	0,05 (0,05)	1,17 (0,28)	0,01 (0,01)	1,50 (0,22)	0,02 (0,04)	0,30 (0,58)	-0,16 (0,76)	0,05 (0,83)T	-0,006 (0,002)	8,08 (0,05)
WM parietal	0,18 (0,08)	5,39 (0,02)	0,03 (0,02)	3,19 (0,08)	0,06 (0,07)	0,65 (0,42)	1,70 (1,31)	1,67 (0,20)	-0,01 (0,003)	13,40 (<0,001)
Ventrículos laterales	0,27 (0,06)	24,27 (<0,001)	-0,01 (0,01)	0,68 (0,41)	0,00 (0,06)	0,01  (0,94)	2,44 (1,03)	5,60 (0,02)	0,003 (0,002)	3,76 (0,05)
CSF en surcos	2,01 (0,23)	78,78 (<0,001)	-0,02 (0,04)	0,27 (0,61)	-0,16 (0,21)	0,58 (0,45)	0,14 (3,77)	0,00 (0,97)	0,02 (0,01)	6,96 (0,01)
Caudado	-0,01 (0,00)	8,92 (0,003)	0,00 (0,00)	0,47 (0,49)	0,00 (0,00)	0,69 (0,41)	0,03 (0,07)	0,17 (0,68)	-0,0003 (0,0001)	4,27 (0,04)
Putamen	-0,03 (0,01)	7,73 (0,01)	0,01 (0,00)	21,32 (<0,001)	-0,01 (0,01)	0,70 (0,40)	0,08 (0,14)	0,20 (0,66)	0,0008 (0,0004)	5,63 (0,02)
Tálamo	-0,05 (0,01)	30,88 (<0,001)	0,00 (0,00)	0,44 (0,51)	0,000 (0,01)	0,14 (0,71)	0,13 (0,12)	1,08 (0,30)	-0,0006 (0,0003)	3,67 (0,06)
Cerebelo	0,00 (0,04)	0,00 (0,95)	0,01 (0,01)	0,31 (0,58)	-0,10 (0,08)	1,54 (0,22)	-3,25 (1,39)	5,48 (0,02)	-0,0053  (0,0017)	9,28 (0,002)

Tabla 3. Coeficientes de aleatorios de regresión de modelo mixto: efectos fijos de APS típicos, atípicos diferentes de clozapina, y clozapina sobre los volúmenes cerebrales en MRI de 211 pacientes esquizofrénicos. a
	APS típicos b		APS atípicos distintos de clozapina c		Clozapina d
Región de interés	b e (ES)	F (P)	b  (ES)	F (P)	b  (ES)	F (P)
Tejido cerebral total	.0,09 (0,07)	1,51 (0,22)	-0,31 (0,28)	1,28 (0,26)	-1,34 (0,35)	14,83 (<0,001)
GM cerebral total	-0,15 (0,05)	7,89 (0,01)	-0,26 (0,20)	11,61 (0,21)	-1,13 (0,25)	19,87 (<0,001)
GM frontal	-0,06 (0,03)	4,82 (0,03)	-0,26 (0,10)	7,13 (0,01)	-0,57 (0,12)	21,82(<0,001)
GM temporal	-0,02 (0,01)	2,74 (0,10)	-0,07 (0,05)	1,87 (0,17)	-0,29 (0,06)	20,98 (<0,001)
GM parietal	-0,03 (0,01)	3,11 (0,08)	-0,14 (0,06)	6,74 (0,01)	-0,24 (0,07)	10,90 (0,001)
WM cerebral total	0,07 (0,07)	1,09 (0,30)	-0,07 (0,25)	0,07 (0,79)	-0,20 (0,32)	0,39 (0,53)
WM frontal	0,02 (0,03)	0,46 (0,50)	-0,07 (0,01))	0,40 (0,53	-0,14 (0,13)	1,14 (0,29)
WM temporal	0,01 (0,01)	1,17 (0,28)	0,06 (0,04)	1,80 (0,18)	0,03 (0,05)	0,28 (0,60)
WM parietal	0,02 (0,02)	2,03 (0,16)	0,13 (0,06)	4,34 (0,04)	0,01 (0,08)	0,01 (0,92)
Ventrículos laterales	.0,01 (0,01)	0,89 (0,35)	0,03 (0,03)	1,01 (0,32)	0,06 (0,04)	1,90 (0,17)
CSF en el surco	-0,01 (0,04)	0,12 (0,73)	-0,13 (0,16)	0,73 (0,39)	0,45 (0,20)	5,07 (0,03)
Caudado	0,000 (0,000)	0,70 (0,79)	0,01 (0,003)	17,08 (<0,001)	.0,01 (0,003)	12,00 (<0,001)
Putamen	0,01 (0,002)	9,46 (0,002)	0,06 (0,01)	71,95 (<0,001)	-0,03 (0,01)	8,00 (0,01)
Tálamo	0,001 (0,002)	0,23 (0,63)	-0,002 (0,01)	0,07 (0,80)	-0,02 (0,01)	4,70 (0,03)
Cerebelo	0,002 (0,01)	0,03 (0,86)	0,06 (0,04)	1,75 (0,19)	-0,01 (0,05)	0,06 (0,81)
Abreviaturas: APS: antipsicóticos; CSF: fluido cerebroespinal; MRI: imagen por resonancia magnética; GM: materia gris; WM: materia blanca a Covariables, volumen intracraneal en el examen inicial, sexo, protocolo de las imágenes, edad en el examen inicial, duración de seguimiento, severidad de la enfermedad (puntuación media de la escala de evaluación global – GAS) y abusos de sustancia; efectos aleatorios: duración del seguimiento y termino de intercepción para el modelo de correlación intra paciente en volumen cerebral a lo largo del tiempo (covarianza no estructurada) b tratamiento con antipsicóticos típicos durante toda la vida hasta el momento del examen por MRI (expresada como mg equivalente de clorpromazina por día) c tratamiento con antipsicóticos atípicos diferentes de clorpormazina durante toda la vida hasta el momento del examen por MRI (expresada como mg equivalente de clorpromazina por día) d tratamiento con clozapina durante toda la vida hasta el momento del examen por MRI (expresada como mg equivalente de clorpromazina por día) e estimación del coeficiente de regresión o pendiente.