Cómo conseguir engañar a los pacientes y a los profesionales sanitarios, con el visto bueno de las autoridades sanitarias. Cómo difundir que aripiprazol es efectivo en terapia de mantenimiento del trastorno bipolar sin que haya datos científicos que lo avalen

No tiene desperdicio leerse el siguiente artículo publicado en Plos Medicine, siguiendo el enlace: http://www.plosmedicine.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pmed.1000434. 

Absolutamente recomendable, y desorbitadamente bochornoso, cómo partiendo de unos datos, en lugar de hacer una lectura de los mismos fiel al conocimiento que generan que sería decir: “según los datos no podemos demostrar que aripiprazol aporte ningún beneficio como terapia de mantenimiento en el trastorno bipolar, investiguemos otras opciones”, en lugar de hacer esto, como digo, se cogen esos datos, y se manipulan, y se termina concluyendo lo contrario. Mismos datos, interpretaciones opuestas, ¿son interpretables los datos? Definitivamente no, esto no es pintura impresionista, no cabe la subjetividad: los datos son los datos, y por lo tanto concluir y difundir otra cosa es manipulación intencionada.

Este magnífico estudio recién publicado tenía el objetivo de revisar de forma sistemática los datos que hay detrás de una práctica clínica que va en aumento: el uso de aripriprazol como parte del tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar, esto es, para prevenir recurrencias. 

Y nada más empezar a leer el artículo viene la primera sorpresa: todo lo que se ha referenciado y escrito sobre este tema proviene de un único estudio: el estudio “Keck”. Es decir, este estudio se ha “colado” en un montón de trabajos posteriores, de guías clínicas, guías de consenso y revisiones posteriores; en la tabla 1 podemos observar su impacto y las conclusiones adoptadas por los que citaban este estudio (todas conclusiones positivas). Ninguno de los trabajos que citaron este estudio, lo hicieron de una forma crítica, se limitaros a cortar y pegar las conclusiones que dieron los autores, en lugar de mirar los datos.

Bien, miremos los datos de este estudio Keck, porque de aquí porviene todo el conocimiento generado en torno a esta cuestión. 

Viene la segunda sorpresa, veamos en la “Figura 3” el flujo de pacientes que pasaron por este estudio, atentos porque de verdad que es impresionante: 633 sujetos cumplieron con los criterios de inclusión del estudio y formaron parte del ensayo. De estos, 567 entraron en la fase de estabilización que era una fase abierta de 6-18 semanas en la que todos estaban en tratamiento con aripiprazol, que sólo acabaron 206 personas. De estos 161 fueron randomizados a placebo o a continuar con el tratamiento que estaban tomando, es decir: aripiprazol. 

A los que les tocaron por azar formar parte del grupo placebo, tuvieron mala suerte, pero no porque les tocase el grupo placebo, sino porque los investigadores les interrumpieron el tratamiento con aripiprazol de golpe, bruscamente, sin escaladas de dosis, de golpe, cosa que no entiendo por más que lo leo, cómo esta práctica pudo pasar por un Comité de Ética. Bien, sigamos: 39 pacientes (un 50%) de los que entraron en el grupo experimental y 28 pacientes (un 34%) de los que entraron en el grupo placebo completaron la primera fase doble ciego que duró 26 semanas.

El tiempo hasta la recaída fue una de las variables medidas y en resultados se decía que este tiempo era superior para el grupo aripiprazol que para el grupo placebo. El tiempo medio hasta recaída no fue publicado, pero sí el riesgo relativo para recaida: 0,52 (IC95%: 0.30-0.91), es decir, diferencia estadísticamente significativa. Cuando se ve con más detalle esto y se diferencia entre tipo de recaída, se ve que esta diferencia es a costa de un tipo de racída: la recaída maníaca, un 23% de manías en placebo frente a un 8% en aripiprazol. No se observaron direnecias en recaídas de tipo depresivo (13% versus 12%) ni en las mixtas: 6% frente a 5%. Todavía los autores tuvieron la vergüenza de afirmar: “aripiprazol es superior a placebo en la fase de mantenimiento en pacientes con trastorno bipolar tipo I con un episodio maníaco o mixto reciente cuando estos episodios eran estabilizados y mantenidos con aripiprazol durante 6 semanas”. 

Los resultados correspondientes a la segunda fase doble ciego que duró 74 semanas fueron publicados en un estudio posterior con unos resultados y conclusiones idénticas, obviando el hecho de que ya a estas alturas del estudio sólo quedaban 5 pacientes en el brazo placebo y 7 en el brazo experimental, pero esto pues se obvia y punto (recordemos que entraron en el estudio 633 personas, sólo lo acabaron 12, y todavía tengo la cara dura de sacar conclusiones, por supuesto sin hacer un análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis).

Bien, esta es la lamentable historia de cómo se consigue mentir deliveradamente acerca de los beneficios de un fármaco, de cómo las autoridades reguladoras e hacen los tontos y lo autorizan y de cómo luego hay toda una estructura de recopilacion de información en forma de guías clínicas, guías de consenso, libros y demás compendios y todo sobre la base de un estudio que no debería siquiera haber pasado los trámites de la ética, porque a ver, a quién de nosotros se les ocurriría coger a una persona que ha tenido un episodio maníaco en el contexto de un trastorno bipolar, tratarlo con un antipsicótico y luego decirle, “mira, mañana, no se tome usted la medicación, no la tome más,,,,no no se preocupe, no hace falta que disminuya la dosis poco a poco, no pasa nada,,, hágalo de golpe, deme lo que le queda en casa, y a partir de mañana nada de nada”. Y va la FDA y dice: “vale, comercialicen este medicamento para el trastorno bipolar, previene recaídas”.

Los autores de la revisión publicada este mes en Plos Medicine, señalan cuatro limitaciones fundamentales del estudio Keck:

1.      Quieren demostrar que aripiprazol previene recurrencias y por lo tanto se puede emplear como terapia de mantenimiento. Bien, perfecto, vamos a hacer un ejercicio de matemáticas para primero de la ESO. A ver, si la historia natural del trastorno bipolar –es decir, cuando no hay tratamiento alguno de por medio- presenta recurrencias de forma variable, pero con una media calculada de 16-18 meses en tener una reccurrencia, y teniendo en cuenta que un episodio puede durar de 3 a 6 meses en darse por concluido ¿cuánto tiempo tiene que durar mi estudio si quiero demostrar una profilaxis en estos eventos? Pues los autores del estudio Keck respondieron “26 semanas, es decir, 6 meses”. Y la FDA dijeron: “That’s correct”. Bien, pero los alumnos de la ESO tendrían que haber contestado si querían aprobar este cálculo matemático: pues 3-6 meses que puede durar un episodio, más 16-18 meses que pueden transcurrir hasta el siguiente episodio hacen un total de 19-24 meses. Y esta es la respuesta correcta, libre de cualquier conflicto de interés y/o libres de las garras de la estupidez, una de dos.

2.      Me imagino un ejecutivo de la industria farmacéutica porponiendo a sus colegas, “hey, y qué tal si estudiamos el efecto de aripiprazol en la fase de mantenimiento del trastorno bipolar, sólo en las personas que inicialmente respondan bien al tratamiento, y los que o no lo toleren, o no respondan, que a esas alturas estén fuera del estudio, así, tendremos más garantías de que los resultados serán positivos”. Y me imagino a su jefe diciéndole: “pero, Dr.Ferguson, para eso, tendríamos que tener a todo el mundo unas semanas con aripiprazol, ver qué les ocurre, si desarrollan efectos secundarios que les lleven a abandonar el tratamiento, o aripiprazol no les satisface o no les hace efecto, que abandonen todos estos el estudio, y así quedarnos con los que responden bien y no han tenido efectos secundarios, y ya a estos son a los que habría que randomizar, a unos les tendríamos que dar placebo y a otro que sigan con aripiprazol”. El Dr.Ferguson le respondería a su jefe: “Eso es, ¿es que ver algún problema?” Y el jefe miraría al Dr.Ferguson lleno de orgullo y satisfacción, y pensaría en ascenderlo, quizás sólo le quedaría la duda de si la FDA haría a la vista gorda ante tan evidente timo, y también, en el caso de que consiguieran la autorización de comercialización, si los profesionales de turno lo prescribirían, y para todos estos obstáculos, este jefe, tendría unos recursos de los que hechar mano.

3.      Y qué decir de interrumpir el tratamiento de forma brusca, y de más tarde observar que a los pacientes a los que se les ha interrumpido bruscamente el tratamiento son los que más brotes maniacos desarrollan, y en lugar de hacer la evidente interpretación de que este nefasto resultado es por una mala praxis, decir que se debe a un nombre prodigioso “A-R-I-P-I-P-R-A-Z-O-L”. Mejor no decir nada, pero por favor, juzguen ustedes mismos. Sólo un reforzamiento de esta última hipótesis que me permito decir que es más probable que la que dan los autores del estudio Keck, y que los investigadores de la revisión dan como válida: en la fase de 74 semanas solamente 4 pacientes en el brazo placebo tuvieron una recaída maníaca versus 3 pacientes en el brazo de aripiprazol (4,8% versus 3,8%). Este dato no lo publicaron los autores del estudio Keck, tuvo que ser calculada a mano por los investigadores de la revisión sistemática.

Por último, un detalle que también se les olvidó mencionar a los autores del estudio Keck, los abandonos, o mejor dicho, la multitud de abandonos. Solamente completaron la fase de 74 semanas un 18% de los participantes en el grupo de aripiprazol y un 19% del grupo placebo. A las 100 semanas, estos porcentages cayeron a menos de un 1,3% en el grupo de aripiprazol, dato que también ocultaron y que ha tenido que ser recalculado por los investigadores de la revisión sistemática. Otra pregunta, esta para el FIR, MIR o PIR, a ver, ¿se pueden sacar conclusiones de un estudio que ha tenido un 98,7% de abandonos, sobre alguna variable? La FDA dijo, “Si, se puede”.

Y esto es todo amigos, leánse con detalle esta revisión sistemática y por favor, reflexionen, indígnense, yo al menos, es lo que siento, indignación.