Enuresis nocturna: un trastorno inducido por antipsicóticos de segunda generación infraestimado e infravalorado.

La enuresis nocturna (emisión incontrolada e involuntaria de orina durante el sueño) es un problema que afecta a muchos niños, afectando en ocasiones a la calidad de vida de estos y a su autoestima.  Sin embargo puede ser también un efecto secundario de los antipsicóticos de segunda generación. Desde 1990 este evento adverso se venía describiendo en algunos casos clínicos, si bien, es probablemente uno de los efectos secundarios menos conocidos de los antipsicóticos.

Como hemos comentado ya en alguna ocasión, los ensayos clínicos no están diseñados para averiguar la incidencia real de las reacciones adversas, dejándose este trabajo para la fase IV del ensayo, que es una fase post-comercialización y para la que el sistema sanitario no destina suficientes recursos. Con lo cual nos acabamos enterando de las cosas con años de distancia desde la comercialización, como es el caso de la reacción adversa que comentamos hoy, gracias a un estudio de cohortes publicado este mes en el British Journal of Psychiatry.

Este estudio se inició porque en Nueva Zelanda tienen en marcha un sistema bastante bien desarrollado (y que por cierto, aprovecha los recursos e infraestructura que ofrecen las oficinas de farmacia, no como en España, donde no se aprovecha lo más mínimo). El programa al que me refiero es el Intensive Medicines Monitoring Programme (IMMP), el cual recibió varios casos de enuresis nocturna asociados a clozapina, eran pocos, pero todos tenían en común que la relación de causalidad farmacológica era elevada. Dado que los ensayos clínicos y los estudios observacionales llevados a cabo hasta la fecha no han tenido sensibilidad para la detección de este fenómeno, los autores decidieron realizar un estudio de cohortes específicamente diseñado para esta cuestión: conocer con más exactitud la tasa de eneuresis nocturna con clozapina, risperidona, olanzapina y quetiapina.

Metodología

Para ello continuaron aprovechando la inmensa infraestructura y recursos que las oficinas de farmacia pueden proporcionar a un sistema sanitario cuando se sabe ver el potencial de esta integración. Es un tipo de estudio que en Nueva Zelanda está muy integrado, como digo, y sólo tienen que hacer preguntas específicas al sistema, para que este les devuelva la información, cada vez que lo consideran oportuno, lo cual es magnífico. En un primer lugar, señalan los medicamentos que quieren monitorizar. La captación de pacientes se hace desde las oficinas de farmacia, cada vez que un paciente acude a retirar estos medicamentos. Entonces se diseñan cuestionarios específicos que tengan sensibilidad para la identificación de las reacciones adversas que al sistema sanitario le interese observar. En este caso el cuestionario contenía preguntas específicas que permitieran la detección de la enuresis nocturna. Se excluyeron pacientes menores de 15 años y mayores de 64 años con el fin de aumentar la probabilidad de que la enuresis nocturna, si aparecía fuese debida al medicamento y no a otros procesos médicos. Más tarde los cuestionarios eran remitidos a los médicos, quienes lo completaban y remitían a su vez al IMMP. Los cuestionarios contenían las preguntas necesarias para que hubiese información suficiente para establecer la causalidad farmacológica con el algoritmo de Karl-Lasagna, que era establecida por un grupo cualificado de trabajo.

La tasa de enuresis nocturna para cada medicamento se calculó dividiendo un numerador de nuevos casos de eneuresis desde el inicio del medicamento, por el denominador que era el número de participantes que devolvieron el cuestionario al IMMP. Aquellas personas que dijeron tener este problema desde antes de haber empezado con su tratamiento fueron excluidas del estudio.

Resultados

En cuatro meses de captación de datos (de agosto a noviembre de 2004), se prescribió quetiapina, risperidona, olanzapina o clozapina a 979 personas, de los cuales una vez se excluyeron todas las prescripciones que no se correspondían con inicios de tratamiento, al final la cohorte la formaron 606 pacientes. El antipsicótico más prescrito fue risperidona (42%). Olanzapina representó un 22,5% de las prescripciones, quetiapina un 21,3% y clozapina un 14%. El diagnóstico más frecuente fue esquizofrenia y trastornos relacionados y los trastornos del humor representaron un 21%. No obstante, cerca de un 40% de la cohorte no mencionaron el diagnóstico que motivaba la prescripción del antipsicótico. En total se remitieron al IMMP 508 cuestionarios, con lo que la tasa de respuesta fue de un 79%.

Riesgo de enuresis nocturna

52 personas describieron tener enuresis nocturnas mientras estaban en tratamiento antipsicótico. 11 de estas personas dijeron tener estos síntomas desde antes de estar tomando medicación por lo que fueron excluidos del análisis. La frecuencia con la que ocurrieron estos eventos fueron:

               20,7% en personas en tratamiento con Clozapina (n=82).

               9,6% en personas en tratamiento con Olanzapina (n=115).

               6,7% en personas en tratamiento con Quetiapina (n=105).

               6,2% en personas en tratamiento con Risperidona (n=195).

Los ajustes por edad, sexo y duración del tratamiento no resultaron en diferencias en estos resultados.

Las respuestas a la pregunta “¿Cuántas veces ha ocurrido la enuresis nocturna desde que tomas la medicación?” fue contestada por un 90% de los 41 pacientes que manifestaron tener este problema. De ellos, el 19% dijo haberle ocurrido sólo una vez, un 16% dijeron que les había ocurrido un par de veces y un 65% dijeron que les ocurría con frecuencia.

Factores de riesgo para la enuresis nocturna

Un 24% de las personas que manifestaron tener este problema de salud, estaban en tratamiento con dos antipsicóticos, porcentaje que desciende a un 4% del resto de la cohorte que respondieron al cuestionarios, la diferencia es estadísticamente significativa (p<0,0005), es decir, otro argumento más (sumado a la falta de efectividad demostrada) del uso de polifarmacia antipsicótica.

Haber tenido este problema (enuresis nocturna) en la infancia parece ser otro factor de riesgo. En total 116 personas (un 27% de la cohorte) dijeron haber tenido enuresis nocturna con anterioridad.  Un 43% de los que manifestaron tener este problema en la actualidad desde que empezaron a tomar la medicación antipsicótica tenían además el antecedente de enuresis nocturna, versus un 20% en el resto de participantes (p=0.009).

Por otra parte, por la naturaleza del estudio, llevado a cabo en condiciones reales, solía ser frecuente que estas personas, además del antipsicótico estuviesen en tratamiento con otros psicofármacos (un 71%). No hubieron diferencias estadísticamente significativas (p=0,705) en el porcentaje de psicofármacos concomitantes entre ninguno de los grupos (risperidona, quetiapina, olanzapina o clozapina).

Discusión de los autores.

El gran hallazgo de este estudio es que uno de cada cinco personas entre 15 y 64 años que están en tratamiento con clozapina, están experimentando enuresis nocturna desde que iniciaron el tratamiento antipsicótico y que este riesgo es sólo un poco más bajo para los que estén en tratamiento con olanzapina, riesperidona o quetiapina.

El análisis estadístico cuando se ajusta por variables de confusión, no altera sus resultados.

La frecuencia con que ocurre la enuresis nocturna es bastante mayor a la que estaba descrita en base a ensayos clínicos (sobre un 0,5%), lo cual confirma que la evidencia aportada por los ensayos clínicos en cuanto a reacciones adversas suelen infraestimar la magnitud de la morbilidad medicamentosa.

El estudio no se restringió a un primer contacto con antipsicóticos de segunda generación y ha incluido algunos sujetos que llevan largos periodos de tiempo con alguno de estos fármacos. Es posible por tanto que haya habido casos de enuresis noctura farmacológica que hayan remitido espontáneamente y por tanto no se hayan contabilizado. Además, también es posible que este trastorno inducido por la medicación haya sido lo suficientemente problemático para las personas que lo han padecido como para haberlos llevado a un abandono del tratamiento. Estos pacientes que han abandonado el tratamiento por este motivo, pueden ser los casos de mayor gravedad, y no han sido incluidos en el estudio por el diseño del mismo, cuya captación de sujetos fue a través de las oficinas de farmacia, gente que iba a retirar medicamentos. Por lo tanto la tasa de 21% de enuresis nocturna inducida por antipsicóticos puede ser una tasa infraestimada, y no hay que descartar que la frecuencia real rea aún mayor.

Mecanismos posibles por los cuales los antipsicóticos pueden inducir la enuresis nocturna

No están claros. Los mecanismos fisiológicos que interfieren en el mantenimiento adecuado de la continencia urinaria son diversos, y son varios de estos submecanismos los que podrían estar interceptados por los antipsicóticos.

Por un lado la actividad anticolinérgica hace que se inhiba la contracción de la vejiga (lo que podría conducir al síndrome contrario, es decir, a la retención urinaria), pero lo habitual es que esta actividad de sume a otras muchas, ya que los antipsicóticos de segunda generación son bastante inespecíficos en su mecanismo de acción. La actividad antiadrenérgica puede deprimir el tono del esfínter de la vejiga urinaria. Otros mecanismos posibles pueden ser la sedación o la disminución del umbral para el potencial de acción de las células nerviosas.

Por otro lado, un mecanismo interesante sería uno indirecto: la diabetes mellitus cursa con poliuria lo cual puede resultar en incontinencia nocturna, y es conocido que los antipsicóticos atípicos pueden inducir diabetes mellitus.

Por otro lado la Diabetes insípida también es un trastorno que puede estar inducido por este tipo de antipsicóticos y que también cursa con poliuria. Este mecanismo fue propuesto en un caso de sobredosis a olanzapina, donde el paciente desarrolló una diabetes insípida y cuya poliuria fue resuelta con el uso de desmopresina intravenosa.

Conclusiones

Este estudio hecho en el mundo real nos recuerda que la enuresis nocturna es un problema relacionado con la medicación que puede estar siendo infravalorado por muchos motivos. En primer lugar la ocurrencia con que puede darse este problema es bastante superior a lo que dicen los ensayos clínicos, monografías, etc (al menos un 21% de las personas en tratamiento con clozapina y al menos un 10% para risperidona, olanzapina y quetiapina). En segundo lugar porque es un efecto secundario que puede resultar difícil de ser manifestado en la consulta, ya que puede resultar incómodo comunicarlo. En tercer lugar porque precisamente por esto, y porque realmente puede condicionar la vida de muchas personas, puede ser uno de los motivos que conduzcan al abandono de la medicación, y cuando el abandono se produce sin un asesoramiento adecuando y con apoyo técnico y humano, puede resultar en un abandono errático y conducir a recaídas (ver anteriores posts en cuanto a este tema). Por lo tanto se deben incorporar preguntas que focalicen en este trastorno y en sus consecuencias para la percepción de las personas que toman antipsicóticos de segunda generación.

El estudio arroja un dato que me gustaría resaltar para acabar: un factor de riesgo es la polifarmacia antipsicótica, como también lo es para otros problemas inducidos por fármacos como la prolongación del intervalo QTc, y la falta de evidencia científica que avale esta estrategia. ¿Cuántos argumentos más necesitamos para dejar de “pactarla” masivamente con los pacientes?

Paco Martínez Granados