¿Qué entiende la industria farmacéutica y las autoridades sanitarias por eficacia antipsicótica?

En la entrada de hoy daremos las claves necesarias para comprender un artículo muy interesante que ha salido publicado en el BJPsych “Clinical relevance of findings in trials of antipsychotics: systematic review”. Me ha parecido interesante poner una entrada previa al comentario del artículo de manera que pueda comprenderse bien su alcance.

La pregunta del título de la entrada tiene su importancia. No sólo porque lo que estas instituciones entiendan por efecto antipsicótico es lo que luego determina el conocimiento en las universidades, hospitales y consultas (del mundo), también porque esta cuestión de la eficacia es lo que rige la autorización o no de la comercialización de los medicamentos. Es decir, si un laboratorio farmacéutico quiere comercializar un medicamento, tiene que demostrar a las autoridades sanitarias que su medicamento es eficaz. Para eso la industria tiene que diseñar un ensayo clínico con una serie de personas. Este número de personas que tiene que formar parte del estudio viene determinado por la variable principal que demuestra la eficacia, y aquí está la clave. Cuanto menos riguroso soy en lo que entiendo por eficacia hay dos ventajas que obtengo: necesito menos personas para demostrar eficacia sobre esta variable, con lo que disminuye el coste que necesito invertir en mi estudio, y por otro lado es más fácil demostrar una eficacia, en resumen, aumento las posibilidades de que me autoricen la comercialización de mi medicamento y a menos coste. Luego ya trataré de hablar genéricamente de eficacia, como si esto fuese algo que se puede convertir en un término abstracto de curación, de remedio, de necesidad, cuando si encarnamos el término en la variable exacta sobre la que se ha cimentado todo el término, muchas veces, nos damos cuenta de que está muy alejado de lo que debería representar una efectividad farmacológica (sobre todo teniendo en cuenta el precio de salida que tienen los medicamentos).

No es hasta el año 2006 y 2008 que se llevan a cabo dos grandes estudios independientes para tratar de evaluar la efectividad de los antipsicóticos. Son los estudios CATIE y CutLASS. Entre otras cosas, demostraron que seguir hablando de superioridad de los antipsicóticos “atípicos” de segunda generación con respecto a los antipsicóticos convencionales era ya inconsistente. No importa la dimensión evaluada, sean criterios de eficacia, sea criterios de tolerabilidad, de síntomas negativos, lo que fuere, la superioridad de los antipsicóticos de segunda generación no se sostiene. Nunca se sostuvo, pero este es otra cuestión que dejaremos para otro día.

Leutch y colaboradores iniciaron el debate que vamos a analizar en esta entrada, y que ponemos en antecedentes:

¿Qué se entiende por eficacia antipsicótica? à  Reducciones en puntos de escalas psicométricas que tienen sensibilidad para registrar variaciones en cierta sintomatología. Por lo general se emplea la PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) y la BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale).

Bien, esto, por definición es una variable subrogada o intermedia. Este concepto significa que no representa la respuesta sanitaria que realmente persigo (que sería por ejemplo variables funcionales, o de reinserción laboral, o de calidad de vida), pero puedo emplearla porque la variable intermedia está relacionada con la respuesta de salud “auténtica”. Poniendo un ejemplo, es lo que ocurre con colesterol y accidente cardiovascular. Lo que realmente quiero es que no se produzcan accidentes cardiovasculares, me importa el colesterol en la medida en que cifras altas de colesterol se relacionan con más probabilidad de accidentes cardiovasculares, pero ¿qué ocurriría si me dan un medicamento que baja el colesterol pero que por otro lado me aumenta la tensión arterial? Bueno pues que puede que tenga el mismo riesgo o más incluso de que adquiera un accidente cardiovascular, porque la tensión arterial es otro factor de riesgo.

En conclusión, nunca una variable subrogada debería tomarse en consideración absoluta, en realidad, la información que nos aporta es siempre limitada y se basa sólo en una hipótesis de efectividad.

La historia de la farmacología ya nos ha dado varios ejemplos recientes del nefasto resultado que puede tener el establecer ciertos silogismos en medicina. El silogismo aristotélico según el cual A=B=C, A=B, B=C, luego A=C, ha tenido trágicas consecuencias cuando se aplica a la toma de decisiones terapéuticas, y sin embargo se asume constantemente en la práctica clínica de todos los días. La Food and Drug Administration autorizó la comercialización de flecainida y encainida en la prevención de la muerte súbita asociada a arritmias ventriculares asintomáticas aplicando ortodoxamente la ecuación aritmética A (antiarrítmicos) = B (menos arritmias) = C (menos muertes súbitas por arritmias), luego los antiarrítmicos previenen la muerte súbita. Más tarde se observó que esto no era así, e incluso se realizó un ensayo clínico donde se observó que, en realidad, estos antiarrítmicos provocaban más muertes súbitas que el placebo. De haberse establecido la calidad de esta recomendación con un sistema que sustrajese puntos por el uso de variables subrogadas asumiendo un efecto sobre una variable final, la recomendación se habría basado en una «calidad baja», y quizá se habrían salvado miles de vidas.

Volviendo a la eficacia antipsicótica Leutch y colaboradores se hicieron la siguiente pregunta: ¿qué umbral de reducción en las escalas BPRS o PANSS es el que debemos considerar como umbral de respuesta clínica? Es decir, a partir de qué porcentaje de reducción en estas escalas consideramos que hay una respuesta o remisión clínica? Bien, hay otra escala que se llama Clinical Global Impression Scale (CGI) que es muy sencilla de pasar y que no se basa en ninguna sintomatología específica sino que se fundamenta en la percepción clínica de que el paciente está mejor que previamente, es muy perceptiva, pero al mismo tiempo muy indicativa de un cambio clínico real (aunque resulte paradójico es todo lo contrario).

Estos autores sugieren que los umbrales que generalmente se toman como umbrales de respuesta puede que resulten en diferencias estadísticamente significativas (lo cual no es más que rechazar una hipótesis nula a nivel estadístico), pero que, la repercusión clínica de este umbral (que es lo que nos importa para darle el valor de variable subrogada) es muy discutida.

Para decir esto, ellos han hecho una extrapolación entre porcentajes de reducción en las escalas BPRS y PANSS y la escala de impresión clínica global (CGI).

Como se puede comprobar, el umbral que se suele dar por válido es un 20% de reducción en la escala PANSS que no llega a 1 punto en la CGI (mínimamente mejor estado clínico que antes).

Con los antidepresivos ocurrió lo mismo. En un magnífico artículo publicado en el BMJ por Moncrieff (BMJ 2005;331:155–9), se demuestra cómo una respuesta antidepresiva en la escala Hammilton del 50% frente a una respuesta del 32% en el grupo placebo, se manipula estadísticamente dicotomizando una variable continua (en respuesta versus fracaso) de manera que se proporciona una NNT (Número Necesario a Tratar) de 5, lo que quiere decir que tratando a 5 personas 1 mejora lo cual es un gran resultado. Pero este gran resultado se corresponde con una diferencia de 1,7 puntos en la escala de Hamilton que se consigue simplemente proporcionando un medicamento o sustancia sedante aunque carezca de propiedades antidepresivas.

  
Paco Martínez Granados