Análisis Sistémico de la Farmacoterapia: una aplicación práctica

Antecedentes y presentación del caso.
Paciente varón de 64 años de edad que ingresa procedente del Servicio de Urgencias por una Insuficiencia Cardiaca Congestiva (ICC) descompensada con disnea y edemas en miembros inferiores. En su historial encontramos que ya ingresó en el Servicio de Medicina Interna en el año 2007 donde se le realizó un ecocardio que reveló la existencia de cardiomiopatía dilatada idiopática con extrema dilatación del Ventrículo Izquierdo (VI) y extrema depresión de la función sistólica del VI (FEVI 20%), severa depresión de la función sistólica del Ventrículo Derecho, patrón de llenado restrictivo del VI, insuficiencia mitral ligera, insuficiencia tricuspídea ligera e hipertensión pulmonar moderada. Reingresó de nuevo en Enero 2011 donde se le realizó una angioplastia coronaria transluminal percutánea con stent. Además se encuentra en tratamiento psiquiátrico desde el año 2000 con diagnóstico de trastorno bipolar, habiendo sufrido un ingreso por episodio depresivo y otro por episodio maníaco. Presenta también una nefropatía crónica estadio III y una insuficiencia renal aguda de origen prerrenal (Tasa Filtrado Glomerular=29 ml/min), secundaria a ICC.

Su tratamiento hospitalario al ingreso es:
-    PANTOPRAZOL 40 mg cada 24 h vía intravenosa
-    ÁCIDO ACETILSALICÍLICO/Adiro 100 mg cada 24h vía oral
-    CLOPIDOGREL 75mg cada 24h vía oral
-    BEMIPARINA 2500 UI cada 24h vía oral
-    AMIODARONA 200 mg cada 24 horas vía oral
-    FUROSEMIDA ampollas 250 mg en 250 ml SSF intravenoso, a 21 ml/h (velocidad de perfusión sujeta a cifras tensionales)
-    BISOPROLOL cor 2,5 mg cada 24h vía oral
-    ÁCIDO VALPROICO/Depakine 500 mg cada 24h vía oral
-    LAMOTRIGINA 100 mg cada 24h vía oral
-    QUETIAPINA/Seroquel 100 mg cada 24h vía oral
-    ESCITALOPRAM 20 mg cada 24h vía oral

Motivo de selección del paciente para la Atención Farmacéutica al paciente hospitalizado.
Como se puede observar se trata de un paciente pluripatológico con un tratamiento farmacológico complejo, que además ha sido prescrito de forma multidisciplinar (en total lo siguen desde tres especialidades médicas –Medicina Interna, Cardiología y Psiquiatría). En la atención farmacéutica a pacientes hospitalizados cribamos a los pacientes según factores de riesgo de Morbilidad Farmacoterapéutica y uno de estos criterios de selección es pacientes con más de 10 medicamentos concomitantes, y por este motivo hicimos la valoración del paciente.

Análisis Sistémico de la Farmacoterapia.
Aprovechamos para introducir brevemente qué entendemos por un análisis sistémico de la farmacoterapia (extender la visión sistémica a la evaluación del tratamiento farmacológico). Este análisis busca proporcionar coherencia al tratamiento farmacoterapéutico global, de manera que se persiga un sinergismo y optimización de los resultados sanitarios y se identifiquen incoherencias y antagonismos en los efectos de los fármacos.
El pensamiento sistémico, para aquellos que no conozcan el término y explicándolo de manera muy somera, pone el acento en el dinamismo, en el movimiento, no en el “estoy arriba” o en el “estoy abajo”, sino en el desplazamiento, en el vínculo, en la relación entre diferentes unidades que jamás son entendidas como elementos aislados.
Una aplicación sencilla de este tipo de análisis podría ser el número de diciembre del 2011 de la revista Australian Prescriber titulado “The prescribing cascade” (Kalisch, Caughey, Roughead, & Gilbert, 2011), donde exponen el fenómeno de “cascada farmacoterapéutica” que ocurre cuando se prescriben (y dispensan) medicamentos para tratar efectos secundarios producidos por otros medicamentos que el paciente tomaba ya previamente, iniciándose un bucle de retroalimentación positiva donde la probabilidad de que te prescriban un nuevo medicamento aumenta de manera exponencial. El informe da detalles concretos de este fenómeno que puedo constatar diariamente desde hace años: dar un antihipertensivo por una hipertensión provocada por el tratamiento con AINE, dar anticolinérgicos para tratar efectos secundarios de los inhibidores de la acetilcolinesterasa, laxantes a su vez para los efectos adversos de los anticolinérgicos, inhibidores de la acetilcolinesterasa para los efectos adversos de los anticolinérgicos, etc, etc, etc.
Ver el bucle significa que descodificamos la información farmacoterapéutica en una visión sistémica. Con una visión cartesiana vemos medicamentos de forma aislada que evaluamos de forma aislada como si fuesen astros aislados en un universo in vitro (porque ningún universo funciona in vitro, mucho menos sistemas biológicos como el mundo, o el cuerpo humano, mucho menos la interacción entre este y un fármaco): Con una visión sistémica vemos el bucle.

Oportunidades de Optimización Farmacoterapéutica identificadas.
Analizando el tratamiento del paciente del caso, lo primero que nos llama la atención es la cantidad de fármacos prescritos para el tratamiento del trastorno bipolar. Para descartar que sea un posible error en la conciliación del tratamiento, pasamos a hablar con el paciente para intentar obtener la máxima información posible acerca de su tratamiento domiciliario y de la frecuencia de sus revisiones psiquiátricas. Sin embargo no se trataba de un problema en el proceso de conciliación del tratamiento.

Ante la sospecha de varias incongruencias, analizamos la bibliografía acerca del trastorno bipolar, y basándonos en la Guía Clínica del manejo del Trastorno Bipolar de la Veteran Affair a la cual concedemos una gran confianza, pues se trata de una revisión sistemática extensa, en la que se clasifican las intervenciones según su nivel de evidencia, la calidad de la evidencia y la fuerza de recomendación) y revisando literatura específica sobre el tema hallamos los siguientes Problemas Relacionados con la Medicación PRM), entendiendo PRM como Oportunidades de Optimización Farmacoterapéutica (OOF):

1.    OOF 1: Beneficio/riesgo de escitalopram negativo.
El uso de antidepresivos tanto en fase antidepresiva del trastorno bipolar como en fase de mantenimiento no conlleva ningún beneficio adicional y está asociado a un empeoramiento de los efectos adversos (calidad de la evidencia: buena), lo que quiere decir que no hay evidencia de que el antidepresivo pueda aportar algún beneficio clínico al paciente. A esta fórmula tenemos que integrar dos factores:
a.    La situación clínica global del paciente que es grave y pluripatológica.
b.    La morbilidad farmacoterapéutica que pueda aportar el antidepresivo, sobre todo aquella que afecte a la función cardiaca (el paciente presente una Fracción de Eyección del 20%), arritmia (más riesgo de prolongación del QTc), coronaria (presenta cardiopatía isquémica), a la integridad física del paciente (riesgo de caída y fractura) y a su estado de anticoagulación (tiene que recibir Heparina de Bajo Peso Molecular más Doble Antiagregación plaquetaria, por lo que el riesgo de hemorragia basal está ya incrementado).

i.    Escitalopram y riesgo de prolongación del QTc: Según la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS), Escitalopram puede producir una prolongación dosis dependiente del intervalo QT del electrocardiograma. Por ello, la dosis máxima recomendada de escitalopram en pacientes mayores de 65 años se reduce a 10 mg al día. Los datos procedentes de un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo realizado para valorar el intervalo QT del electrocardiograma (ECG) en voluntarios sanos a los que se les administró 10 y 30 mg diarios de escitalopram han puesto de manifiesto que escitalopram produce un alargamiento de la dosis dependiente del intervalo QT. Nuestro paciente presenta, además del riesgo añadido por escitalopram, los siguientes factores de riesgo de prolongación del intervalo QTc: ICC, otros fármacos que prolongan el intervalo QTc (quetiapina, amiodarona) e insuficiencia renal con fármacos que presentan eliminación renal (quetiapina).
   
ii.    Escitalopram y aumento del riesgo de mortalidad global. Según un estudio de la BMJ (Coupland, Dhiman, Morriss, Arthur, Barton, & Hippisley-Cox, 2011) realizado sobre una cohorte de pacientes mayores de 65 años diagnosticados de depresión entre los años 2006 y 2007 y seguidos hasta el 31 de diciembre de 2008, en el que se asoció el uso de los diferentes antidepresivos (antidepresivos tricíclicos, Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS), Inhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAO) y otros) a la probabilidad de sufrir diferentes Acontecimientos Adversos de la Medicación (AAM), los ISRS como escitalopram producen un aumento estadísticamente significativo de la mortalidad global ( 1.54 (1.48-1.59) IC 95%) en personas mayores de 65 años. Esto debe ser confirmado por ensayos clínicos, pero por el momento los datos de los que disponemos apuntan en esta dirección.

iii.    Escitalopram y aumento del riesgo de caídas y fracturas. Según el mismo estudio de la BMJ (Coupland, Dhiman, Morriss, Arthur, Barton, & Hippisley-Cox, 2011), el uso de ISRS se correlaciona fuertemente con el aumento del riesgo de caídas y de fracturas específicamente en la población anciana (1.66 (1.58 to 1.73) IC 95%). Además existen otros datos en la literatura (Mendelson, 1996) que indican que la probabilidad de caídas en hospital con antidepresivos es alta y comparable a la de las benzodiacepinas.

iv.    Escitalopram y riesgo de hemorragia grave. El riesgo de hemorragia grave aumenta con la co-administración de un Inhibidor Selectivo de la Recaptación de Serotonina (ISRS) y la antiagragación plaquetaria. Como puede observarse en la siguiente gráfica extraída de un estudio de cohortes (Labos, Dasgupta, Nedjar, Turecki, & Rahme, 2011), este riesgo es aún mayor si coinciden el ISRS con la doble antiagregación. Nuestro paciente está en tratamiento con doble antiagregación plaquetaria más una HBPM más el ISRS, por lo que si consideramos el riesgo de caída comentado anteriormente, de producirse este evento, puede ser fatal.

Por lo tanto, el beneficio/riesgo de escitalopram en este paciente es NEGATIVO.

2.    OOF 2: Duplicidad terapéutica.
Para la fase de mantenimiento del trastorno bipolar se debe usar lamotrigina en monoterapia, siendo esta más efectiva para evitar episodios depresivos que episodios maníacos (calidad de la evidencia: razonable, fuerza de recomendación=B/C) , o ácido valproico en combinación con quetiapina (calidad de la evidencia: buena, fuerza de recomendación=B), por lo que debe escogerse una de las dos opciones, pero no las dos al mismo tiempo, es decir, la estrategia actual que el paciente recibe no está estudiada, no se conocen sus hipotéticos beneficios clínicos. Ácido Valproico y quetiapina, pueden producir merma cognitiva por tener actividad sedante intrínseca. El equipo asistencial notaba este efecto en el paciente y lo percibían como un efecto indeseable para la situación clínica global.

3.    OOF 3: Interacción farmacológica
Además, utilizando la base de datos Lexicom (UptoDate) hallamos serias interacciones entre distintos fármacos, algunas de ellas clasificadas como X (el fabricante contraindica su uso) siendo las más importantes aquellas que prolongan el intervalo QTc. Se encuentra contraindicado el uso de amiodarona+quetiapina y escitalopram+quetiapina por su notable riesgo de aumento del intervalo QTc. Esto, sumado al historial de problemas cardíacos del paciente hace pensar que el riesgo de que el paciente presente un intervalo QTc prolongado es alto.

Recomendaciones de Optimización Farmacoterapéutica.
Una vez identificados los OOF formulamos las siguientes recomendaciones para conseguir una optimización del tratamiento farmacoterapéutico:

ROF 1- Retirada progresiva del Escitalopram. Se recomienda una reducción de dosis del 25 % cada dos semanas, pues se ha comprobado que la retirada brusca de un fármaco en este tipo de pacientes puede provocar un brote psicótico.

ROF 2. Monitorizar Electrocardiograma (ECG) para ver intervalo QTc.

ROF 2- Simplificación del tratamiento eutimizante. Para el tratamiento de la fase de mantenimiento del trastorno bipolar, una vez consensuado con el médico, nos decantamos por lamotrigina, por lo que serían innecesarios tanto el ácido valproico (Depakine) como la quetiapina (Seroquel). Por un lado, la retirada de quetiapina y valproico disminuiría el número de interacciones y por otro lado parece más recomendable para la situación del paciente, pues simplificaría su tratamiento. Al igual que el escitalopram, quetiapina y ácido valproico deben retirarse gradualmente (reducción 25 % cada dos semanas) y uno tras otro. Aconsejamos retirar primero quetiapina, puesto que ya se encontraba pautado a dosis bajas.

Impacto sobre la prescripción y resultados clínicos.
El día 25/11/2011 se comentaron las ROF con el equipo asistencial. Se solicitó un ECG y el intervalo QTc estaba incrementado con lo que se decidió empezar a retirar QUETIAPINA ya que se desaconsejó retirar todos los psicofármacos al mismo tiempo. La retirada de quetiapina se realizó paulatinamente (en 2 semanas).
Sin embargo a los 10 días, el paciente sufrió una caída accidental, aunque afortunadamente no fue grave y no hubo hemorragia grave. Al día siguiente se inició la retirada de escitalopram.
Al alta hospitalaria se comenzó a retirar Ácido valproico, siguiendo el también un esquema de reducción paulatina.
De esta manera, y una vez concluida la retirada de fármacos, el paciente quedaría con Lamictal (lamotrigina) 100 mg/día como único fármaco para el tratamiento del trastorno bipolar, disminuyendo el riesgo de las siguientes Morbilidades Farmacoterapéuticas potenciales:
-    riesgo de prolongación del QTc.
-    riesgo de caída y traumatismo.
-    riesgo de hemorragia mayor.
-    riesgo de merma cognitiva (simplificación del tratamiento eutimizante con la retirada de valproico y quetiapina).
Para minimizar el eventual impacto sobre una recaída psiquiátrica se recomendó una retirada gradual y evitar la retirada de más de un psicofármaco cada vez.
60 días después del alta del paciente, todas las ROF fueron implementadas y por el momento, no se ha producido ningún ingreso hospitalario derivado de inestabilidad psiquiátrica alguna.

Discusión del caso.
No sólo la identificación de Oportunidades de Optimización Farmacoterapéuticas es sistémica, también la resolución de estos bucles pasa por una solución sistémica ya que en este caso nos dimos cuenta de que la mejor solución pasaba por transmitir a cada uno de los especialistas que conforman el equipo asistencial del paciente la sensibilidad e información que les faltaba para que pudieran vislumbrar la realidad farmacoterapéutica en su conjunto. Como era natural cada especialista busca el control clínico del problema de salud del que se siente responsable y muchas veces, no hay la oportunidad de que esta información y sensibilidad fluya por todo el equipo asistencial y por supuesto, a través el paciente. Ponderar en qué medida las decisiones farmacoterapéuticas de cada especialista pueden afectar al control clínico de otros problemas de salud, y en qué medida pueden afectar a la situación clínica global del paciente es el gran reto de los agentes sanitarios que estamos estructural y logísticamente situados en servicios centrales y que debemos actuar de catalizadores de este proceso integrador y sistémico del tratamiento farmacológico.

Trabajos citados
Coupland, C., Dhiman, P., Morriss, R., Arthur, A., Barton, G., & Hippisley-Cox, J. (2011). Antidepressant use and risk of adverse outcomes in older people: population based cohort study. BMJ , 343:d4551 doi: 10.1136/bmj.d4551.
Kalisch, L., Caughey, G., Roughead, E., & Gilbert, A. (2011). The prescribing cascade. Aust Prescr (34), 162–6.
Labos, C., Dasgupta, K., Nedjar, H., Turecki, G., & Rahme, E. (2011). Risk of bleeding associated with combined use of selective serotonin reuptake inhibitors and antiplatelet therapy following acute myocardial infarction. CMAJ , DOI:10.1503.
Mendelson, W. B. (1996). The Use of Sedative/Hypnotic Medication and Irs Correlation With Falling Down in the Hospital. American Sleep Disorders Associaton and Sleep Research Society , 19(9):698-701.

Román Menárguez Blanc.
Estudiante de Farmacia 5º curso.

Paco Martínez Granados
Farmacéutico.