USO DE ÁCIDO VALPROICO EN ESQUIZOFRENIA.

La actividad del ácido valproico esta relacionada con un aumento de los niveles cerebrales del aminoácido inhibidor, el acido gamma-aminobutírico(GABA), al inhibir los enzimas encargados de su catabolismo. Pudiendo implicarse en la fisiopatología de la esquizofrenia ya que el GABA inhibe la actividad dopaminérgica.₁

 Recopilamos información sobre el ácido valproico para ver si esta demostrada su utilidad en el tratamiento de la esquizofrenia:

 Existen estudios que aprueban el uso de ác.valproico en el tratamiento de la esquizofrenia, como el realizado con 12 pacientes hospitalizados con un episodio agudo de esquizofrenia tratados con haloperidol, añadiéndoles placebo o ác.valproico. Observándose que con la adición de valproico se presentaba una mayor mejoría en la escala de impresión clínica global. Tras la retirada del ác.valproico el día 15 se observan sus efectos durante las siguientes 3 semanas. Debemos tener en cuenta que el tamaño muestral fue muy pequeño, perdiendo validez este estudio (2000).₂

 Encontramos dos ensayos clínicos que comparaban la eficacia de la monoterapia con risperidona u olanzapina con la terapia añadiendo ácido valproico. En el primer ensayo (2003) se concluía que la adición del ácido valproico mejoraba antes los síntomas de exacerbación aguda sin embargo en el otro (2009) se concluía lo contrario, que no mejoraba la eficacia de la monoterapia. El diseño de los dos ensayos era idéntico aunque en el último y más reciente el tamaño muestral era mayor y también el tiempo de observación, por lo que si hubiera diferencias en la eficacia del tratamiento entre monoterapia y adición de valproico se hubieran detectado con mayor claridad y no fue así. _3,4

 Un ensayo clínico (2002) doble-ciego, placebo-control, se observó el uso del ác.valproico en individuos alcohólicos con el objetivo de disminuir la irritabilidad, hostilidad e impulsividad. Observándose un descenso significativo en la irritabilidad (utilizando el índice de hostilidad de Buss-Durkee) ₅

 En otro artículo se plantean dos casos de mujeres esquizofrénicas tratadas con haloperidol a dosis altas y valproico que cuando se retira este último aparecen signos de galactorrea, síntomas extrapiramidales y empeoramiento en la escala PANSS, lo que pretende justificar la utilidad del ácido valproico como modulador de la transmisión dopaminérgica. Se trata de casos aislados en los que puede que el hecho de bajar la dosis del haloperidol sea suficiente. (2004)₆

 En un estudio de 2004 se observó que la adición de ácido valproico a risperidona u olanzapina, redujo la hostilidad la primera semana de la administración, perdiendo la eficacia al terminar la semana. Concluyendo que el efecto en la hostilidad es independiente del efecto antipsicótico. ₇ Este estudio coincide en duración, número de pacientes y autores con el realizado en el 2003(referencia nº3)

 En casos de esquizofrenia con hostilidad se probó la utilidad del ácido valproico unido a risperidona en comparación con la monoterapia con risperidona, midiéndose los resultados en la escala PANSS, en la escala de hostilidad, en la de impulsividad y la observación de la enfermería. Los resultados no mostraron diferencias significativas en el comportamiento, aunque los tratados solamente con risperidona abandonaban antes el tratamiento(2007).₈

 En una revisión realizada en el 2008 sobre el uso de ácido valproico asociado a antipsicóticos se hace una lectura de los ensayos clínicos previos concluyendo que esta asociación podría ser útil en casos de esquizofrenia severa asociada a agresividad. Pero el tamaño muestral de los ensayos realizados hasta el momento no es lo suficientemente grande para sacar datos realmente concluyentes, además de ser a corto plazo e incompletos. ₉

Con posterioridad se realizó el ensayo clínico de 2009, citado anteriormente (ref. 4), con el tamaño muestral y el diseño adecuado concluyendo que no.

 Un ensayo clínico doble ciego randomizado, se estudiaron 3 grupos tratados con antipsicótico + lamotrigina, ác. valproico o placebo. Para analizar si mejoraban la PANSS (escala de síntomas positivos y negativos), la escala de depresión, la escala de desmoralización y la impresión clínica global. Los resultados no reflejaron la utilidad de la adición de ác. Valproico o lamotrigina en la mejora de los síntomas.₁₀

También se ha observado que en un estudio pequeño el ácido valproico mejoraba la discinesia tardía. ₁₁

Respecto a la farmacocinética:

Encontramos un estudio nos indica que no existe interacción farmacocinética entre el ác.valproico y el haloperidol, al contrario de lo que ocurre con la carbamazepina y el resto de neurolépticos (interacción a nivel hepático, aumentándose el riesgo de abandono del tratamiento) ₁₂

Otro estudio en el que se administraba en un grupo primero ácido valproico y después se añadía quetiapina y en otro grupo con el orden invertido para observar como se afectaba a las concentraciones plasmáticas de fármaco con la adición del segundo. Se concluía que no había interacciones significativas entre ambos fármacos. (2007)₁₃

Respecto a los efectos adversos:

 La adición de valproico supone un aumento del riesgo metabólico asociado a olanzapina y risperidona.₁₄

Los posibles beneficios en el tratamiento de la discinesia tardía con ácido valproico no compensa el riesgo de aparición de efectos adversos como la sedación o la ataxia.₁₅

Conclusiones:

Con todo esto podemos concluir que la adición de ácido valproico en el tratamiento de la esquizofrenia puede estar justificado excepcionalmente y de forma correctamente monitorizada en pacientes con hostilidad, irritabilidad en ataque agudo o pacientes esquizofrénicos con problemas de abuso alcohólico. En el resto de casos no esta justificado su uso al no estar probada su eficacia por encima del tratamiento con monoterapia antipsicótica, superando los efectos adversos a los posibles beneficios.

La relación entre la concentración plasmática y la actividad de este fármaco no esta claramente establecida. Al saturarse las proteínas plasmáticas, el fármaco se distribuye a otros compartimentos más profundos, aumentando el volumen de distribución(al ser de coeficiente de extracción bajo), pudiendo llegar a acumularse hasta 3 semanas después, aumentando así la toxicidad.

El tratamiento se iniciaría con dosis de 15mg/kg/24 horas aumentándose hasta un máximo de 30mg/kg/24 horas. La duración del tratamiento sería de una semana, observándose sus efectos terapéuticos hasta tres semanas después por lo que su uso crónico no estaría justificado.₁

ver tambien: (cita 4)
http://www.institutopsicofarmacologia.com/2010/05/el-acido-valproico-depakine-no-ayuda.html

Bibliografía:

1-Catálogo de medicamentos 2010, Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos.

2-Randomized, placebo-controlled pilot study of divalproex sodium in the treatment of acute exacerbations of chronic schizophrenia. J Clin psychopharmacol. 2000 Jun;20(3):357-61

3-Effect of Divalproex Combined with Olanzapine or Risperidone in Patients with Acute Exacerbation of Schizophrenia. Neuropsychopharmacology (2003) 28, 182-192.

4-Divalproex ER Combined with Olanzapine or Risperidone for Treatment of Acute Exacerbations of Schizophrenia.Neuropsychopharmacology (2009) 34, 1330-1338

5- The use of divalproex in alcohol relapse prevention: a pilot study. Drug Alcohol Depend, 2002 Aug 1;67(3):323-30.

6-Valproic Acid Induces Manifestations of Simultaneous Dopamine Enhancement and Reduction in Schizophrenia. Neuropsychopharmacology (2004) 29, 1217

7-Adjuctive divalproex and hostility among patients with schizophrenia receiving olanzapine or risperidone. Psychiatr Serv. 2004 Mar;55(3):290-4.

8-Risperidone alone versus risperidone plus valproate in the treatment of patients with schizophrenia and hostility. Int Clin psychopharmacol 2007;22(6):356-62

9-Valproate for Schizophrenia.Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jul 16;(3):CD004028

10- A double-blind randomized trial of mood stabilizer augmentation using lamotrigine and valproate for patients with schizophrenia who are stabilized and partially responsive. J. Clin Psychopharmacol. 2009 Jun;29(3):267-71.

11-Augmentation of atypical antipsychotics with valproic acid. An open-label study for most difficult patients with schizophrenia. Hum psychopharmacol. 2009;24(8):628-38

12-Effects of carbamazepine and valproate on haloperidol plasma levels and on psychopathologic outcome in schizophrenic patients. J Clin psychopharmacol 1999 Aug; 19(4):310-5.

13-Open-label steady-state pharmacokinetic drug interaction study on co-administered quetiapine fumarate and divalproex sodium in patients with schizophrenia, schizoaffective disorder, or bipolar disorder. Hum Psychopharmacol. 2007; 22(7): 469-76

14-A 12-month randomized, open-label study of the metabolic effects of olanzapine and risperidone in psychotic patients: influence of valproic acid augmentation. J. Clin psychiatry. 2011; 72(12): 1602-10

 15-Gamma-aminobutyric acid agonists for neuroleptic-induced tardive dyskinesia. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Apr 13; (4): CD000203

Realizado por estudiantes de 5º de Farmacia, Universidad Miguel Hernández: Joel Rodríguez Del Amo y María Luisa Ibarra Mira, supervisado por Dr. Emilio Pol Yanguas