El uso
de benzodiazepinas conlleva un incremento del riesgo de demencia entre personas
mayores de 65 años, así lo demuestra un estudio de seguimiento (cohortes) efectuado en Francia y publicado el 27 de
septiembre en el BMJ. Adjunto el enlace
al texto original, y a continuación una traducción del mismo.
Billioti de Gage S, Bégaud
B, Bazin
F, Verdoux H, Dartigues JF, Pérès K, Kurth
T, Pariente A, Benzodiazepine use and risk of dementia: prospective population based
study
BMJ2012;345doi:
10.1136/bmj.e6231(Published 27 September 2012)
Cite this as:BMJ2012;345:e6231
Introducción
Las benzodiazepinas están
indicadas como tratamiento a corto plazo de los problemas de ansiedad e
insomnio. Los efectos adversos del uso
agudo de este grupo de fármacos sobre la capacidad cognitiva son bien conocidos.
Una fracción importante (en España se estima el 20%) de los mayores de 65 años
utiliza alguno de estos fármacos, frecuentemente de forma crónica, a pesar de
que las guías terapéuticas recomiendan utilizarlos mas allá de unas pocas semanas.
Los efectos cognitivos del empleo de benzodiazepinas a largo plazo no se
conocen bien, los estudios realizados al respecto han mostrado resultados
contradictorios. El presente estudio trata de establecer si existe una asociación, posiblemente relación causa efecto, entre uso de benzodiazepinas y riesgo desarrollo posterior de demencia.
Métodos
Participantes, diseño y lugares
Para estudiar la asociación entre
el inicio de uso de benzodiazepinas y el riesgo subsecuente de desarrollar
demencia, se ha realizado un estudio prospectivo en una cohorte bien
definida de sujetos mayores con posibilidad de seguimiento de hasta 20 años. La
cohorte PAQUID, cuya finalidad es estudiar el proceso de envejecimiento
cerebral normal y patológico, esta formada por una muestra (n= 3777) representativa
de sujetos de 65 años o mayores que
vivían en la comunidad (no institucionalizados), extraída de forma aleatorizada
de la población general entre 1987 y 1989 en dos regiones de Francia. Las
visitas de seguimiento se realizaron cada 2-3 años, y se dispone de la
información de la visita a los 20 años. En cada visita se obtuvo información mediante
entrevista cara a cara por neuropsicólogos entrenados sobre las características
personales y sociodemográficas, hábitos de vida, estado de salud, uso de
medicamentos, capacidades funciones, cognición y síntomas depresivos. Esta
cohorte se utilizó con un diseño anidado de casos y controles. Se introdujo un
periodo de observación de 3 a 5 años, antes de iniciar el seguimiento. Los sujetos podía entrar en el estudio si
estaban libres de demencia en la vista del 5º año (T5) e informaron sobre la
utilización por primera vez (o no uso) de benzodiazepinas en este momento. Por tanto
los sujetos elegibles no habían tomado benzodiazepinas al menos hasta la visita
de seguimiento al 3º año. Este periodo fue esencial para permitir el ajuste de
factores asociados al uso de benzodiazepinas, incluyendo declive cognitivo
desde la inclusión en PAQUID (T0) hasta la visita de seguimiento al tercer año
(T3). Disipando las preocupaciones relacionadas con factores de confusión
asociados con la indicación y limitando y evaluando una posible relación causal
reversa (como habían sugerido algunos estudios previos). Se incluyeron en el estudio
de casos y controles anidados a todos los sujetos elegibles pertenecientes a la
cohorte PAQUID. (Ver figura 1)
Definición y medida de la exposición
La información sobre el uso de
fármacos se obtuvo mediante el empleo de un cuestionario estandarizado, además
se interrogo al participante y a su cuidador usual sobre el uso regular de
cualquier fármaco en las dos semanas previas, esta información fue posteriormente validad por el
entrevistador tras inspección de “el paquete de medicinas del sujeto”. El neuropsicólogo que realizó las entrevistas
cara a cara desconocía la hipótesis de este estudio. Los sujetos fueron clasificados como
“expuestos” o “no expuestos” a benzodiazepinas según el resultado de la entrevista
a T5. El grupo expuesto está formado por
sujetos que declararon que no habían utilizado benzodiazepinas a T0 y T3, pero
si a T5, de modo que se hicieron nuevos
usuarios entre T3 y T5. En el análisis principal no se consideró el uso
posterior de benzodiazepinas cuando se estimo la asociación entre uso de
benzodiazepinas y aparición de demencia. Los sujetos que negaron el uso de benzodiazepinas a T0, T3 y T5
constituyen el grupo control.
Se han tenido en consideración
las benzodiazepinas y fármacos similares disponibles en Francia entre
1988 y 2006 (alprazolam, bromazepam, clordiazepoxido,
clobazam, clonazepam, clorazepato, clotiazepam, diazepam, estazolam,
flunitrazepam, loflazepato, loprazolam, lormetazepam, nitrazepam, nordazepam, prazepam, oxazepam, temazepam, tetrazepam,
tofizopam, triazolam, zolpidem, y zopiclona).
Definición y medición de resultados
En cada visita de seguimiento, en neuropsicólogo evaluó sistemáticamente la presencia de
demencia según
es definida en el DSM-III-R; los casos sospechosos se examinaron posteriormente
por un neurólogo
para confirmar el diagnóstico.
Nuestra variable resultado fue “demencia
confirmada por u neurólogo”. Como las visitas de
seguimiento se efectuaron a intervalos de 2 a 3 años, se asigno el punto
medio del intervalo entre dos visitas como la fecha índice para la demencia.
De determinaron los casos incidentes de demencia utilizando información de la visita
correspondiente al 8º año de seguimiento (T8),
indicando cualquier nueva
ocurrencia de demencia después
de la línea
base (T5).
Covariantes
Además de la edad y el sexo, que son factores de
riesgo tanto para el uso de benzodiazepinas como para demencia, las covariantes
utilizadas para el ajuste basal (T5) incluyeron factores considerados asociados
tanto con el uso de benzodiazepinas como con el riesgo de demencia: nivel
educativo (duración
de la escolarización ≥7
años,
vs <7 a="a" span="span">ños),
estado marital (soltero o no), consumo
de vino (consumo regular vs abstemio), existencia de diabetes mellitus o presión arterial elevada
(definidos según
el paciente consuma medicamentos antidiabéticos o antihipertensivos en la línea basal del estudio (T5),
uso de statinas, de inhibidores de la agregación plaquetaria, o
anticoagulantes orales, y declive cognitivo.
Se utilizaron tres pruebas diferentes para el deterioro cognitivo, el
examen mini-mental, la prueba de retención visual de Benton y el conjunto de pruebas de
Isaac. Para los tres, se considero la diferencia entre la puntuación obtenida a T3 y a T0
(inclusión
en el estudio PAQUID) como variable cuantitativa. Los síntomas depresivos se
evaluaron utilizando la escala de depresión del Centro para Estudios Epidemiológicos, categorizada
conforme a los umbrales validados para la población francesa, con un punto
de corte de ≥17 para hombres y ≥23 para mujeres, para definir la
presencia de síntomas
depresivos significativos.
Análisis estadístico
Cohorte, análisis principal
Se compararon las características de los nuevos
usuarios de benzodiazepinas con las de los que no las usaron, empleando la
frecuencia absoluta y porcentaje par alas variables cualitativas y la mediana y
el rango intercuartílico
para las variables cuantitativas. Se utilizaron las curvas de Kaplan-Meier y las pruebas log-rank para los análisis univariantes de
supervivencia libre de demencia en los grupos expuestos y no-expuestos, Se
utilizo el modelo multivariante para riesgo proporcional de Cox ajustado para evaluar la asociación entre el nuevo uso (inicio
entre T3 y T5) de benzodiazepinas y
riesgo de demencia incidente, ajustado para potenciales factores de confusión. La variable
dependiente fue la ocurrencia de demencia incidente (nuevos casos de demencia). El modelo se ajusto para los siguientes
potenciales factores de confusión
(covariantes): edad, sexo, nivel educativo, estado marital, consumo regular de vino, cambio en el examen
minimental entre T0 y T3, y uso de agentes antidiabéticos, antihipertensivos,
statinas y antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes orales. Como se piensa
que los síntomas
depresivos pueden potencialmente ser síntomas prodrómicos de demencia, no se consideraron los síntomas depresivos como un
potencial factor de confusión
en el estudio. Sin embargo, se incluyó información sobre la presencia de síntomas depresivos en un
análisis
de sensibilidad debido a que la depresión también se ha descrito como un factor de riesgo de
demencia. Se calculó el
valor persona-tiempo entre la fecha de la visita de seguimiento al 5º año en PAQUID (momento
basal en el estudio que nos ocupa) y la
fecha estimada de demencia, muerte, o pérdida de seguimiento o hasta la fecha en que se
cumpliera la visita de los 20 años
de seguimiento, de ellas la que ocurriera antes. Se verifico la suposición de proporcionalidad en
el modelo Cox evaluando los residuos Cox-Snell
y no se encontró
violación
de esta suposición.
Se evaluó
si la asociación
entre uso de benzodiazepinas y demencia se modificaba por la edad (80-84 o ≥85 v 79
70-años),
sexo, duración
de la escolarización (≥7 v <7 a="a" span="span">ños).
Para examinar la significación
estadística
de la modificación
del efecto, se utilizó
la prueba de cociente de probabilidades que contrastan el modelo principal con
un modelo que incluye términos
de interacción
apropiados.
Cohorte,
análisis secundario
Para
tener en consideración la potencial variabilidad temporal
en la asociación entre uso de benzodiazepinas y riesgo de demencia, en un segundo
análisis, se consideraron nuevas
cohortes de usuarios de benzodiazepinas entre la línea basal de este estudio (T5) y los siguientes 15 a los de
seguimiento (PAQYUID T8 a T20). Se eligió esta
aproximación al considerar que el modelo de Cox actualiza la información sobre la exposición podría no permitir una estructura correcta para la inferencia causal. En
el momento basal y a cada uno de los cuatro momentos de seguimiento (T8, T10, T13; T15), se
crearon cohortes de nuevos usuarios (participantes que informaron uso de
benzodiazepinas por primera vez en estas específicas
visitas de seguimiento) y se siguió a cada
cohorte hasta que sucedía un evento censurador o hasta el final del estudio, según lo que ocurriera antes. Entonces se evaluó la asociación de cada una de estas cohortes con
el riesgo de demencia subsecuente comparada con los participantes que no
comenzaron a usar benzodiazepinas en un punto del tiempo dado, ajustando para
los factores de confusión mencionados anteriormente
incluyendo información sobre síntomas depresivos. La información sobre
los factores de confusión fue actualizada en los respectivos momentos de seguimiento.
Finalmente, se agruparon las cinco cohortes utilizando un modelo de efecto
fijo.
Análisis de casos y controles anidados
Los
participantes que continuaban en seguimiento a T8, sin demencia antes de esta
fecha y con una fecha exacta de diagnóstico de
demencia, fueron elegibles para el análisis de
casos y controles anidados en la cohorte PAQUID. Se definieron los casos como
los participantes con un diagnóstico
incidente de demencia de T8 en adelante, como en el estudio de cohortes. Se
consideraron todos los participantes sin un diagnóstico de
demencia en el momento en que un caso era diagnosticado (fecha índice) como controles. Entre estos, se seleccionaron de forma
aleatorizada hasta cuatro controles y se emparejaron con cada caso por edad (±2 años) y
sexo. Los participantes podrían ser
utilizados como controles para casos y posteriormente como casos si presentaran
un diagnóstico incidente de demencia (muestreo de densidad de incidencia).
Para el
estudio de casos y controles anidado, no se excluyó ningún caso prevalente de exposición. Primero se clasificaron a los participantes como usuarios (si
declaró al menos un uso de benzodiazepinas antes de la fecha índice) y no usuarios (declararon no haber utilizado benzodiazepinas
antes de la fecha índice). Entre los usuarios, se
identificaron los usuarios recientes (informaron uso en la visita de
seguimiento precedente a la fecha índice,
pero nunca antes) y usuarios anteriores (informaron del uso al menos tres
visitas previas a la fecha índice o
anteriormente).
Se
utilizó la regresión logística
condicional para evaluar la asociación entre
uso de benzodiazepinas y riesgo de demencia. Se construyeron dos series de
modelos, cada uno considerando una de las definiciones de exposición a benzodiazepinas. Los análisis
utilizaron ajustes similares a los utilizados para el análisis de la cohorte principal, incluyendo síntomas depresivos, Los modelos que no incluían información sobre síntomas depresivos mostraron asociaciones similares. Las potenciales
variables de confusión se midieron en tres puntos de
seguimiento (siete u ocho años)
antes de la fecha índice.
Para
todos los análisis se utilizó el paquete estadístico SAS (SAS 9.3 para Windows). Todos los valores de P indicados
son a dos colas, y se consideraron estadísticamente
significativos cuando p<0 o:p="o:p">
Resultados
Análisis de cohortes
Población
De los
3777 participantes en el estudio PAQUID, 2084 continuaban en seguimiento activo
en la visita a los 5 años (T5, línea base para el estudio que nos ocupa). Se excluyeron 154 participantes con demencia
prevalente en la vista de seguimiento al 5º año, 735 participantes con una historia de uso de benzodiazepinas o
uso prevalente, y 132 con información
incompleta o cuestionable sobre la historia de uso de benzodiazepinas. La
muestra por tanto incluyo 1063 participantes libres de demencia en el momento
T5 y si uso prevalente de benzodiazepinas hasta T3 (ver figura 2). Entre los 1063 participantes elegibles,
(8,9%) informaron del consume de benzodiazepinas en la línea basal (T5), indicando nuevos usuarios entre T3 y T5. La tabla 1 indica las características de los sujetos participantes en el análisis según su consumo de benzodiazepinas. En
comparación con los no usuarios (n=968), los nuevos usuarios (n=95) tenían mayor probabilidad de presentaron menor tiempo de escolarización (66% v 77% con duración de la
escolarización ≥7 años), ser soltero o viudos (52% v 41%), tener más síntomas depresivos significativos (16% v 4%), utilizar antihipertensivos (74% v 58%), y utilizar
antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes orales (15% v 6%) y consumir vinos menos regularmente (63% v 73%). No se observaron
diferencias entre los nuevos usuarios de benzodiazepinas y los no usuarios en términos de edad, sexo, diabetes mellitus, uso de statinas y evolución de la función cognitiva entre la inclusión en el estudio PAQUID (T0) y la visita de seguimiento al tercer año (T3).
Análisis principal
Durante
los 15 años de seguimiento (mediana 6,2; rango intercuartílico 2,6-12,3 años), se confirmaron 253 (23,8%) casos de demencia – 30 (32%) en los usuarios de benzodiazepinas y 223 (23,0%) en no
usuarios. Comparados con no usuarios, los nuevos usuarios de benzodiazepinas
entre T3 y T5 se asociaron con menor
supervivencia libre de demencia en la población estudiada (análisis crudo de supervivencia,
log-rank test p=0,03) (ver figura 3). La tasa de incidencia de demencia durante
los 15 años de seguimiento fue 4,8 por100 personas –año en el grupo expuesto comparada con 3,2 x 100personas-año en el grupo no expuesto. En comparación con los participantes que en la línea base
informaron que no utilizaban
benzodiazepinas (n=968), los que comenzaron a utilizar benzodiazepinas entre T3
y T5 (n=95) se asociaron con un riesgo incrementado de demencia (cociente de
riesgo 1,60; CI95%: 1,08-2,38), después de
ajustar para potenciales factores de confusión.
Cuando posteriormente se realizo el ajuste para síntomas
depresivos, el resultado no cambio (cociente de riesgo 1,62; IC95% 1,08-2,43)
(ver tabla 2). El uso de las pruebas de Isaac o de Benton en lugar del examen-minimental
condujo a resultados similares (cocientes de riesgo 1.67 y 1.68). De los 1063
participantes incluidos, 57 (5%) tenían
valores perdidos para al menos una de las 10 variables utilizadas para el
ajuste en el análisis principal – 8 (8%)
en el grupo expuesto y 49 (5%) en el grupo no expuesto (p=0,17). No se encontró ningún efecto de modificación significativa de la asociación entre
iniciar tratamiento con benzodiazepinas y demencia incidente por edad (p para
la interacción =0,10), sexo (p para la interacción =
0,23), o duración de la escolarización (p
para interacción =0,43).
Análisis secundario
En el análisis secundario, se crearon las
cohortes de nuevos usuarios y no usuario basales (T5) y los puntos
temporales de seguimiento T8, T10, T13 y T15. Esto añadió un total de 116 nuevos usuarios durante el seguimiento a los 95
nuevos usuarios basales. Se estimó la
asociación agregada entre nuevos
usuarios de benzodiazepinas y riesgo de demencia incidente a través de las
cinco cohortes (basal y 4 cohortes de seguimiento) utilizando un modelo de
efecto fijo. El cociente de riesgo agregado multivariante ajustado de demencia
fue 1,40 (1,06-1,85). El control adicional de los síntomas de depresión no
alteró los resultados (cociente de riesgo 1,46; 1,10 a 1,94) (figura 4).
Análisis de casos y controles anidados
Para el
análisis de caso-control anidado, fueron elegibles 1633 pacientes que
continuaban en seguimiento a T8 (figura 5). Se
identificaron 467 casos de demencia y 1810 controles para el análisis de casos y controles anidados
(que no excluye los usuarios prevalentes a T0 o T3, a diferencia del análisis de cohortes). La tabla 3 muestra las características de los casos y de los controles. Los que utilizaron alguna
vez benzodiazepinas tuvieron un riesgo incrementado de demencia (cociente de
apuestas ajustado 1,55 – 1,24 a 1,95). Se encontró una asociación similar en los usuarios anteriores
(cociente de apuestas ajustado 1,56 – 1,23 a
1,98) y usuarios recientes (cociente de apuestas ajustado 1,48 –
0,83-2,63), pero el resultado fue solo significativo para usuarios anteriores
(tabla 4).
Discusión
En este
estudio amplio y prospectivo basado en la población
anciana que estaba libre de demencia y no utilizaban benzodiazepinas durante al
menos tres años de seguimiento, los nuevos usuarios de benzodiazepinas se asoció con un incremento significativo de aproximadamente el 50% de
incremento de riesgo de demencia. Este resultado se ha mantenido estable después de ajustar para potenciales factores de confusión, incluyendo declive cognitivo anterior al inicio del uso de benzodiazepinas y presencia de síntomas de depresión clínicamente significativos. También se
mantiene robusto cuando mezclamos cinco cohortes de nuevos usuarios de
benzodiazepinas a lo largo de los 15 años del
periodo de seguimiento y en un estudio de caso-control anidado complementario
Comparación con otros estudios
Los
hallazgos de este estudio son consistentes con tres estudios previos de casos y
controles, que también mostraron un riesgo aumentado de
demencia entre usuarios de benzodiazepinas. Dos de ellos se realizaron en Taiwan
usando datos de seguros de salud de 45 años o más, y encontraron un aumento
del riesgo de demencia en usuarios crónicos
(>6 meses) (cociente de apuestas ajustado 1,24; 1,01 a 1,53) y usuarios
actuales (cociente de apuestas ajustado 2,71, 2,46-2,99). Un estudio de casos y
controles anidados, entre franceses de edad de 65 años o más, mostró un aumento del riesgo de demencia en usuarios anteriores (cociente
de apuestas ajustado 2,3; 1,2-4,5). Sin embargo, la duración máxima de seguimiento en estos estudios fue de 8 años, surgiendo la preocupación de que
síntomas pródromos de demencia podrían haber influido en el uso de benzodiazepinas. Los resultados del
estudio prospectivos de la cohorte Caerphillly, de hasta 22 años de seguimiento, mostró un
incremento del riesgo de demencia en gente que alguna vez habían utilizado benzodiazepinas (cociente de apuesta ajustado: 2,94;
1,16-,46). El resultado de este estudio también
sugiere que el potencial exceso de riesgo de demencia asociado con
benzodiazepinas puede aplicarse a la población con
bajo consumo de benzodiazepinas. Sin embargo, los usuarios de benzodiazepinas
no pudieron clasificarse como nuevos, o anteriores, y el tamaño de la
muestra fue demasiado pequeño como
para permitir análisis de subgrupos significativos
(por ejemplo, entre los 93 con demencia, 12 participantes habían sido expuestos durante años).
En
contraste con estos resultados, dos estudios no encontraron incremento del
riesgo de demencia entre personas ancianas que utilizaban benzodiazepinas. El
resultado de un estudio (casos y controles), sin embargo, mostro una estimación del efecto similar de el presente estudio, pero sin alcanzar
significación estadística (cociente de apuestas ajustado
1,5; 0,6 a 3,4), probablemente debido al
pequeño tamaño muestral. El otro estudio
/cohorte), sugirió un efecto benéfico del uso de benzodiazepinas sobre la demencia (cociente de
apuestas no ajustado 0,34), pero consideró a los
usuarios anteriores como miembros del grupo de referencia, lo que podría haber sesgado el resultado. Una comparación más detallada de los estudios que han explorado la potencial asociación entre uso de benzodiazepinas y riesgo de demencia ser resumen el
la tabla suplementaria (web-extra).
El
presente estudio incluyo un número de
participantes marcadamente superior que los estudios previos a largo plazo
sobre el problema. Y ha incorporado un tiempo de recorrido previo de al menos
tres años que permita el ajuste por factores asociados con el inicio de uso
de benzodiazepinas y por tanto, reduciendo la posibilidad de una causalidad
reversa, en este sentido, un exceso de riesgo observado durante la fase temprana de la exposición seria congruente con un sesgo de causalidad reversa., lo que no
seria el caso si el riesgo apareciera mucho después del
inicio de la exposición. Las benzodiazepinas también podrían ser vistas como un marcador
temprano del riesgo de demencia que podría
resaltar un grupo de pacientes con riesgo especial, pero sin jugar ningún papel etiológico en la ocurrencia de la
enfermedad. Por ejemplo, ansiedad persistente en la mediana edad ha mostrado
estar asociada con mayor riesgo de demencia en gente mayor. Por tanto, el uso
de benzodiazepinas puede ser un marcador de este escenario y podría ayudar a identificar gente con un riesgo aumentado de, y no de la vía causal
que conduce a, demencia. No obstante, en este estudio, dos observaciones argumentan
contra esta hipótesis: la fuerza de la asociación no
aumenta a través de las cinco cohortes de nuevos usuarios (como podría esperarse en caso de una causalidad reversa, en tanto que el
tiempo desde el uso de benzodiazepinas hasta el desarrollo de demencia es
corto), y la asociación entre nuevo usuario de
benzodiazepinas y demencia incrementa después de
aproximadamente siete años de seguimiento (figura 3). No
obstante, la causalidad reversa no puede descartarse completamente como una
explicación alternativa a los hallazgos de este estudio.
Fortalezas
y limitaciones
Este
estudio tiene varias fortalezas. Primero, se basa en un largo periodo de
seguimiento que permite evaluar efectos demorados de la exposición a benzodiazepinas, lo que no fue posible en estudios previos
(excepto uno). En segundo lugar, se define la demencia incidente aplicado
criterios validados (DSM-III-R) confirmados por un neurólogo experimentado que fue ciego a la hipótesis del estudio. Tercero, entrevistadores entrenados recogieron y
validaron los datos sobre exposición a
medicamentos mediante la inspección visual
de los medicamentos de los pacientes. Cuarto, la restricción del análisis a nuevos usuarios de
benzodiazepinas después de al menos tres años de periodo de recorrido previo de tres años permitió el ajuste a factores fuertemente
asociados al inicio del uso de benzodiazepinas- Finalmente. El estudio también se realizó sobre una amplía cohorte representativa de ancianos participantes, con ajustes
sobre un amplio número de factores de confusión de la asociación uso de benzodiazepinas-demencia
Este
estudio también tiene varias limitaciones. ,
Este estudio
también tiene limitaciones. Primera, hay un número limitado de nuevos usuarios en la línea basal (n=96), lo que limita el poder para el análisis de subgrupos e impidiendo la posibilidad de evaluar
benzodiazepinas específicas, Sin embargo, la bibliografía no contiene sugerencias de que benzodiazepinas especificas tengan
un efecto diferencial sobre la cognición o
demencia. Segundo, no se pudo realizar un ajuste por separado para ansiedad y
problemas de sueño, ambos considerados como pródromos de demencia, consecuencia de la falta de medidas específicas de estos síntomas
en el programa PAQUID.
Sin
embargo, la escala de depresión del
Centro de Estudios Epidemiológicos
incluye estos ítems en la computación de su
puntación global, e introduciendo tres puntuaciones separadas en el modelo
había dado lugar a preocupaciones sobre colinearidad, ya que los síntomas depresivos están frecuentemente
asociados con problemas de sueño y
ansiedad, especialmente en ancianos. Finalmente, las personas que han perdido
información sobre el uso de benzodiazepinas durante el periodo de rodaje entre
el tercer y quinto año de este estudio, no fueron
incluidos, ya que no se podía
determinar el estado de la exposición. En la
medida que estos datos perdidos pudieran estar relacionados con seguimiento
deficiente, lo que se ha relacionado con un mayor riesgo subsecuente de demencia, se podría haber cometido un potencial riesgo de selección. Sin embargo, estos participantes inelegibles tenían menor novel de escolarización y era
más probable que vivieran solos, dos factores que se sabe que están asociados con mayor riesgo tanto de uso de benzodiazepinas como
de incidencia de demencia. Por tanto un
potencial sesgo de selección por la exclusión de las personas que omitieron información sobre la exposición antes
de la fecha índice debería tender a decrecer la fuerza de la
asociación. La disparidad en la incidencia de demencia a lo largo de ventanas
de tiempo comparables fue similar a la vista en los participantes incluidos.
Implicaciones
para la práctica clínica y la salud pública
Las
benzodiazepinas siguen siendo útiles para el tratamiento de la ansiedad
aguda y del insomnio transitorio, Sin embargo, una evidencia creciente muestra
que su uso puede inducir resultados adversos, principalmente en personas
ancianas, tales como caídas graves y fracturas relacionadas con caídas. Los datos de este estudio se añaden a la
evidencia acumulada de que el uso de benzodiazepinas se asocia con un
incremento del riesgo de demencia, el cual, dado el elevado y frecuentemente
crónico consumo de estos fármacos en muchos países, podría constituir un
sustancial preocupación de salud pública.
Por tanto, los médicos deberían evaluar cuidadosamente los beneficios
esperados del uso de benzodiazepinas a la luz de estos efectos adversos y,
siempre que sea posible limitar la prescripción a una pocas semanas como se
recomienda en las guías de buena práctica. En particular el uso crónico
incontrolado de benzodiazepinas en ancianos debe ser desaconsejado y combatido.
Preguntas pendientes y futuras
investigaciones
Futuras investigaciones deberían
explorar si el uso de benzodiazepinas a largo plazo en gente menor de 65 años
se asocia también con un riesgo aumentado de demencia, y deben estudiarse las
posibles correlaciones entre dosis o dosis acumulada a lo largo de la
exposición y demencia.
Conclusión
Los
hallazgos de este amplio estudio prospectivo basado en la población muestra que el nuevo uso de benzodiazepinas se asocia con un
incremento de aproximadamente el 50% en el riesgo de demencia. Los resultados
permanecen robustos después de controlar por potenciales
factores de confusión, en el análisis combinado a través del
tiempo de seguimiento y en el estudio de casos y controles anidados. Considerando
la extensión con que las benzodiazepinas se prescriben en la actualidad, los médicos y las agencias reguladores deberían
considerar aumentar los datos de potenciales efectos adversos de esta clase de
fármacos en la población
general.
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