Antipsicóticos y Epilepsia

 Marta Díaz Martínez y Ester Martínez Sánchez. Estudiantes de 5º Farmacia en UMH. Elaborado el 06/05/2013.

Caso clínico:

Paciente de 50 años con leve retraso mental ingresado por problemas de conducta. Inicialmente sin tratamiento anticonvulsivante, pero al presentar una conducta agitada se le prescribió risperidona 18 mg/día (3 DDD). Además hubo una reducción parcial de la dosis de clonazepam. Se sospecha que esta crisis estuvo relacionada con los cambios en la medicación. Como consecuencia le dieron Kepra 2 g y le suspendieron la risperidona. El paciente volvió a tener problemas de conducta y entonces iniciaron tratamiento con olanzapina 20 mg/día.

 ¿Hay algún antipsicótico con menos riesgo de causar convulsiones?

Factores de riesgo de convulsiones inducidas por sustancias psicotrópica

-      

• -        Historia de epilepsia en el paciente o su familia.
  -        Anormalidades neurológicas (incluido daño cerebral, angioma cavernoso, anormalidades en la barrera hematoencefálica.
  -        Arteriosclerosis cerebral.
  -        Edad avanzada.
  -        Reducción en el aclaramiento de fármaco.
  -        Preexisten alteraciones en el EEG.
  -        Enfermedades físicas (hipertensión).
  -        Polifarmacia.

 

Recomendaciones prácticas en la pre-existencia de epilepsia:

• Uso de anticonvulsivantes con propiedades psicotrópicas cuando sea posible (ej. carbamazepina, lamotrigina o valproato).
• Evitar fármacos con alto riesgo.
• Iniciar a dosis bajas y subir lentamente, monitorizando los niveles plasmáticos y EEG cuando sea posible.
• Mantener dosificación sencilla y evitar polifarmacia.

 Antipsicóticos:

• Mantener la dosis diaria lo más baja posible, el efecto proconvulsivante es dosis dependiente.
• Tener especial cuidado con la existencia de factores de riesgo, incluido el traumatismo craneal, historia previa de convulsiones y fármacos concomitantes (especialmente otros antipsicóticos). Los pacientes más susceptibles aquellos con una historia de epilepsia, condiciones que predisponen a la epilepsia, y a los pacientes que les han retirado un depresor mayor.
• Uso de fármacos con menor riesgos y solo lo esencial.
• Utilizar una velocidad tanto de entrada como de retirada lenta. El uso de anticonvulsivantes podría ser apropiado.
• Los cambios de dosis deberían ser pequeños y suaves.
• Evitar antipsicóticos cuando además se toman antihistamínicos, antiserótoninérgicos, sedantes y aquellos con efecto antiadrenérgico, los cuales podrían tener un mayor umbral de convulsiones, disminuyendo el efecto.

Riesgo de epilepsia

	Bajo Riesgo	Moderado riesgo	Alto riesgo
Antipsicóticos	Amisulprida Aripiprazol Haloperidol Pimozida Quetiapina Risperidona Sulpirida Zuclopentixol	Olanzapina Fenotiazina Sertindola Ziprasidona	Clorpromazina Clozapina Losapina Zotepina

La incidencia de convulsiones con risperidona es un 0,3% (porcentaje muy bajo). En este caso la dosis administrada al paciente fue muy elevada lo que podría justificar las convulsiones. Por otro lado, la olanzapina debería ser utilizada cautelarmente en pacientes con historia de convulsiones ya que inexplicablemente en ensayos clínicos previos a la comercialización ocurrieron convulsiones en el 0,88 % de los casos. ⁽¹⁾

Muchos de los fármacos que actúan en el sistema nervioso aumentan o disminuyen el riesgo de sufrir convulsiones. Este estudio se basa en comunicaciones con la tarjeta amarilla y nos sirven para levantar hipótesis pero nos faltaría conocer el número total de pacientes expuestos o el total de dosis consumidas. ⁽²⁾

Categoría (ATC)	Fármacos	Total de notificaciones de convulsiones	% total de convulsiones del total de EEAA notificados
Neuroléptico (N05)	Clorpromazina	148	2.46
	Fluflenazina	84	3.49
	Levomepromazina	94	4.26
	Haloperidol	329	3.27
	Zuclopentizol	46	4.18
Neurolépticos atípicos (N05)	Ziprasidona	96	3.79
	Clozapina	3758	9.00
	Risperidona	618	3.68
	Quetiapina	253	5.90
	Olanzapina	700	4.91
	Aripiprazol	83	2.59
Antidepresivos (N06)	Amitriptilina	342	4
	Nortriptilina	111	3.93
	Clomipramina	334	5.60
	Maprotilina	468	14.43
	Trazodona	144	2.57
	Citalopram	471	4.26
	Fluoxetina	1689	3.35
	Paroxetina	991	2.9
	Sertralina	949	3.23
	Venlafaxina	797	4.79
	Mirtazapina	243	4.23
	Bupropion	2670	9.48
Antiparkinsonianos (N04)	Trihexilfenidilo	24	2.04
	Biperideno	39	5.26
	Levodopa	6	0.11
	Bromacriptina	208	5.48
Ansiolíticos (N05)	Diazepam	206	2.5
	Clormetiazol	4	1.22
	Lorazepam	291	4.94
	Alprazolam	403	5.55
	Midazolam	260	5.27
Misceláneo	Donepecilo	355	8.40
	Rivastigmina	134	6.41
	Galantamina	59	5.36
	Mamantina	87	4.08

*Los fármacos resaltados en gris son los que mayor riesgo poseen.

El siguiente artículo consultado ⁽³⁾, trata sobre la incidencia de convulsiones en ensayos clínicos de psicofarmacología: Un análisis de la FDA basado en el resumen básico de aprobación. Nos indica que está bien establecida la asociación entre clozapina y el incremento del riesgo de convulsiones, desde niveles plasmáticos considerados terapéuticos. La FDA la sitúa dentro de “la caja negra” sobre el peligro de convulsiones.

Olanzapina, que es estructuralmente similar a la clozapina, ha sido asociada con EEG disminuido o anomalías epileptiformes y es asociado por algunos autores con mayor riesgo de convulsiones.

Los eventos incluidos por la SBA (Resumen básico de aprobación) son los que no han sido provocados por un factor de identificación, tales como lesión cerebral traumática aguda o por la abstinencia de alcohol. Los fármacos incluidos son todos los antidepresivos de segunda generación y antipsicóticos atípicos.

Para algunos fármacos, la FDA tiene en cuenta la indicación clínica del tratamiento, separa los casos de incidencia de convulsiones con fluoxetina por la indicación de depresión, OCD (trastorno obsesivo convulsivo) o bulimia.

El SIR (ratio de incidencia estandarizada) se utiliza en este estudio para calcular la probabilidad basada en la hipótesis nula, de que la incidencia de convulsiones observada en pacientes que reciben tratamiento activo es igual que la incidencia de convulsiones en los tratados con placebo.

El conjunto de todos los antipsicóticos fue asociado con un incremento significativo en la incidencia de convulsiones, el cual permaneció significativa después de la eliminación de clozapina, pero no después de la eliminación de ambos clozapina y olanzapina, lo que indica que el aumento observado en la incidencia de convulsiones en la categoría de antipsicóticos se explica por los dos fármacos, clozapina y  olanzapina. La quetiapina se asoció también con un aumento de la incidencia convulsiones en relación con el placebo. Los restantes antipsicóticos, como ziprasidona, risperidona y el aripiprazol no mostraron un efecto significativo sobre la incidencia de convulsiones.

 

El tratamiento con antidepresivos parece estar asociado con una disminución de la incidencia de convulsiones relativa al placebo, excepto bupropion que aumenta la incidencia.  

La incidencia de convulsiones fue mayor en la indicación de OCD en relación con el placebo, pero no después de los datos sobre clomipramina que fueron eliminados en el análisis. La clomipramina parecía explicar la mayor incidencia de convulsión en la categoría de OCD y por sí mismo se asoció con una mayor incidencia de convulsiones en relación con el placebo. 

Para el alprazolam, el riesgo de convulsiones se debe al parecer, al retiro de la benzodiacepina, un riesgo particular asociado con alprazolam en comparación con otras benzodiazepinas, que es debido a su vida media corta.

Los datos de los ensayos clínicos analizados en este estudio indican que una tasa relativamente alta de convulsiones se produjo en pacientes asignados a placebo, lo que sugiere que los trastornos psiquiátricos por sí mismos pueden estar asociados con el riesgo de convulsiones. Se puede concluir que un posible efecto sobre el umbral de convulsiones sea debido a la enfermedad psiquiátrica en sí. La reducción del umbral de las convulsiones parece estar asociado con un subgrupo limitado de agentes psicotrópicos.

En el último artículo consultado ⁽⁴⁾, indica dos tipos de psicosis en pacientes con epilepsia: Interictal “IIP” (cualquier psicosis que ha sido previamente diagnosticada con epilepsia y la psicosis no es exclusiva durante o inmediatamente después de una convulsión) y postictal “PIP” (cuadros psicóticos que se inician poco después de una crisis epiléptica).

El síndrome de psicosis se define por la presencia de alucinaciones, delirios, y / o un número limitado de graves comportamientos anormales, como la intensidad emocional e hiperactividad, marcado retraso psicomotor y comportamiento catatónico. Algunos estudios señalan que las personas con epilepsia tienen un mayor riesgo de psicosis (2-3 veces más).

Interictal: El diagnóstico a veces se complica pues los pacientes no pueden recordar claramente convulsiones previas, se deben buscar meticulosamente pistas clínicas que indiquen la presencia de actividad convulsiva. Algunos estudios concluyen que los pacientes con epilepsia focal tienen un mayor riesgo de psicosis interictal que los pacientes con epilepsia generalizada, pero otros estudios no lograron encontrar asociaciones entre epileptogenicidad del lado izquierdo y psicosis interictal, puede haber sido sobreestimada la importancia de la lateralización de epileptogénesis.

Hay pocos datos disponibles sobre el tratamiento de IIP específicamente. Pero si hay datos de que algunos antiepilépticos inducen psicosis, como: Etoxumida, fenitoína, zonisaprida, topiramato y vigabatrina, aunque la mayoría de los informes se han basado en casos individuales o pequeñas series de casos sin exámenes sistemáticos podría decirse que es más seguro evitar dar estos fármacos en pacientes que tienen un riesgo alto de psicosis.

Postictal: Reconocer una crisis PIP parece ser más fácil que una IIP, pero si la atención no es la precisa, un signo de estado de ánimo alto o labilidad emocional puede ser pasado por alto, lo que podría llevar a la no intervención temprana y una emergencia psiquiatrita posterior que podría haberse evitado.

En la fase aguda, los sedantes son generalmente necesarios. Algunos expertos recomiendan benzodiazepinas y otros prefieren combinar estas con antipsicóticos. Los antipsicóticos son conocidos por disminuir el umbral de convulsión, especialmente de algunos como zotepina y clozapina que aumentan las convulsiones.

   

Por otro lado, el ácido valproico, la carbamazepina y lamotrigina son beneficiosos en profilaxis de las crisis postictales.

El tratamiento incluye tanto el abordaje de una crisis, como la prevención de nuevos episodios. En algunos pacientes, una simple reevaluación de la terapia farmacológica puede tener éxito en detener las convulsiones. Sin embargo, un número considerable de pacientes que ya han intentado casi todos los agentes antiepilépticos disponibles por el momento para tratar las crisis postictales, muestran una perspectiva bastante desalentadora. En algunos pacientes refractarios, técnicas neuroquirúrgicas podrían ser útiles.

Para finalizar se puede concluir que los trastornos psicóticos son frecuentes en pacientes epilépticos. Se tiene que proponer protocolos de tratamiento para psicosis tanto interictales como postictales que sean concisas y prácticas. Además, las intervenciones psicosociales básicas ayudan a reforzar la adherencia al tratamiento y deberían tenerse más en cuenta.

Los datos recogidos en este artículo son limitados pero pensamos que da conciencia de la importancia de estos problemas y ayuda a futuros estudios.

Referencias bibliográficas:

1.     Bazire S. Psychotropic drug directory. Fivepin 2005; 218-221.

2.     Eva Kumlien, Per Olov Lundberg. Seizure risk associated with neuroactive drugs: Data from the WHO adverse drug reactions database. Seizure 19 2010; 69–73.

3.     Kenneth Alper, Kelly A. Schwartz, Russell L. Kolts, and Arif Khan. Seizure Incidence in Psychopharmacological Clinical Trials: An Analysis of Food and Drug Administration (FDA) Summary Basis of Approval Reports. BIOL PSYCHIATRY 2007; 62:345–354.

4.     Naoto Adachi, Kousuke Kanemoto, Bertrand de Toffol, Nozomi Akanuma y col. Basic treatment principles for psychotic disorders in patients with epilepsy. Epilepsia, 54(Suppl. 1) 2013; 19–33.