Carlos García-Navas Vidal1, Jose Manuel López Navarro1, Emilio Pol Yanguas.2
1:
Estudiantes farmacia 2:Doctor en farmacia
INTRODUCCIÓN:
La molécula de la
clozapina fue sintetizada por primera vez en 1958 .En 1975 fue registrada en
España. Ese mismo año en Finlandia se reportaron 16 casos de agranulocitosis
con 8 fallecimientos. Se retiró su comercialización hasta que en 1990 mediante
un estudio se reincorporó a EEUU y UK para posteriormente volver a
comercializarse en España en 1993. (1) La clozapina es un
antipsicótico atípico. Se trata de la última línea de tratamiento en la
esquizofrenia resistente a otros antipsicóticos.
Por otro lado posee
ciertas características especiales que condicionan su uso, como son una serie
de indicaciones específicas para su administración así como la necesitad de
monitorizar al paciente mediante hemogramas semanales/mensuales y una posología
compleja. Encontramos un
estudio de Nueva Zelanda que observó los patrones de tratamiento empleados en
pacientes con esquizofrenia así como la medicación antipsicótica concomitante y
el manejo de las reacciones adversas. (2) Por todo ello
decidimos realizar un estudio de calidad del uso de clozapina en un centro para enfermos mentales graves, para evaluar si se prescribe y dispensa de acuerdo a los requisitos que
indica la ficha técnica del fármaco.
OBEJETIVOS:
Objetivo
principal: Evaluación
de la calidad en el uso de la clozapina en un centro residencial para enfermos mentales graves en el periodo
2003-2013.
Otros
objetivos del estudio:
·
Conocer
la dosis media diaria por paciente por mes, así como las dosis totales
mensuales dispensadas durante los 10 años en el centro.
·
Ver
la tendencia del uso de clozapina en
pacientes con respecto al total
de pacientes tratados a lo largo del tiempo.
·
Identificar aquellas situaciones en las que se indica
clozapina, así como otros antipsicóticos en combinación con clozapina.
Datos
de la ficha técnica a comprobar:(3)
Indicaciones terapéuticas:
1. Pacientes esquizofrénicos
resistentes a tratamiento y en pacientes esquizofrénicos que presenten
reacciones adversas neurológicas graves y no tratables con otros fármacos
antipsicóticos, incluyendo los antipsicóticos atípicos. La resistencia al
tratamiento se define como la ausencia de mejoría clínica satisfactoria a pesar
de haber utilizado como mínimo dos tratamientos diferentes con antipsicóticos,
incluyendo un antipsicótico atípico, a las dosis adecuadas y durante el tiempo
adecuado.2. Indicado en trastornos psicóticos que aparecen en el curso de la enfermedad de Parkinson, en los casos en los que haya fallado el tratamiento estándar.
Posología:
Inicio
del tratamiento
12,5 mg una o dos
veces el primer día, seguido de uno o dos comprimidos de 25 mg el segundo día.
Si se tolera bien, la dosis diaria puede entonces aumentarse lentamente en
incrementos de 25 mg a 50 mg con el fin de alcanzar una dosis de hasta 300
mg/día en 2 o 3 semanas. A continuación, si es necesario, la dosis diaria puede
aumentarse en incrementos de 50 mg a 100 mg cada media semana o preferiblemente
a intervalos semanales.
En la mayoría de
los pacientes, puede esperarse eficacia antipsicótica con una dosis de 200 a 450
mg/día administrados en tomas divididas. La dosis total diaria puede ser
fraccionada de forma no uniforme, administrándose la dosis mayor al acostarse.
Para la dosis de mantenimiento, ver más adelante.
Finalización
del tratamiento
En
caso de haber decidido finalizar el tratamiento con clozapina, se recomienda
una reducción gradual de la dosis durante un periodo de 1 a 2 semanas. Si es
necesaria una interrupción brusca, se deberá vigilar estrechamente al paciente
en relación a la aparición de reacciones por retirada (ver sección 4.4
Advertencias y Precauciones especiales de empleo).
Reinicio
del tratamiento
En
pacientes en los que el intervalo desde la última dosis de clozapina exceda de
2 días, debe reiniciarse el tratamiento con 12,5 mg administrados una o dos
veces el primer día. Si esta dosis es bien tolerada, es posible ajustar la
dosis al nivel terapéutico más rápidamente que lo recomendado para el
tratamiento inicial. Sin embargo, en aquellos pacientes que hubieran
experimentado previamente un paro respiratorio o cardíaco con la dosificación
inicial (ver sección 4.4 Advertencias y Precauciones especiales de empleo) pero
que después fueron dosificados con éxito hasta una dosis terapéutica, el
reajuste de dosis debe realizarse con extrema precaución.
Antes de iniciar el
tratamiento con clozapina, debe realizarse un análisis de sangre una historia clínica completa y un examen
médico. Los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca o en los que se
detecten hallazgos cardíacos anormales durante el examen médico, deben ser remitidos
a un especialista para que se le realicen otras exploraciones, entre ellas un
ECG, y sólo se tratará al paciente si los beneficios esperados superan
claramente los riesgos. El médico que instaure el tratamiento deberá valorar la
realización de un ECG antes del tratamiento.
Después
del inicio del tratamiento con clozapina, deben monitorizarse semanalmente el
recuento leucocitario y el recuento absoluto de neutrófilos, durante las
primeras 18 semanas, y a continuación, al menos a intervalos de 4 semanas.
No deberían utilizarse concomitantemente con clozapina los fármacos antipsicóticos depot de larga duración (con potencial mielosupresor), ya que pueden no ser eliminados rápidamente del organismo en situaciones en las que pudiera ser necesario, p.ej., neutropenia.
MÉTODOS:
Tamaño de la muestra.
Se trata de un estudio observacional retrospectivo que
incluye a todos los pacientes tratados en algún momento con clozapina en el
centro, en el periodo
comprendido entre 2003 -2013 (ambos incluidos). El centro tiene una población
media de 200 pacientes al año (SD=10), de los cuales, a lo largo de todo el
periodo 2003-2013 156 pacientes fueron tratados con clozapina.
Año
|
Nº
Pacientes Totales
|
Nº
pacientes con clozapina
|
2003
|
---
|
11
|
2004
|
180
|
13
|
2005
|
204
|
13
|
2006
|
199
|
13
|
2007
|
206
|
24
|
2008
|
212
|
29
|
2009
|
204
|
28
|
2010
|
200
|
33
|
2011
|
204
|
35
|
2012
|
206
|
33
|
2013
|
181
|
40
|
Debido a la falta
de tiempo, en la segunda parte del estudio (tratamiento anterior y
concomitante, reacciones adversas, etc.) solo fueron incluidos 74 pacientes, 50
hombres y 24 mujeres cuyas enfermedades se distribuyen de la siguiente forma:
Diagnóstico
|
||
Principal
|
Bipolar
|
2
|
Esquizofrenia
|
58
|
|
Esquizoafectivo
|
8
|
|
Trastorno
psicótico
|
3
|
|
Sin
diagnóstico conocido
|
3
|
|
Subtipo
de
|
Crónica
|
1
|
Esquizofrénica
|
Hebefrénico/Desorganizada
|
5
|
Paranoide
|
43
|
|
Polimorfo
|
1
|
|
Residual
|
1
|
|
Indiferenciada
|
4
|
Recolección
de datos:
En primer lugar,
usando los registros de dispensación de clozapina del servicio de farmacia,
recogimos las dispensaciones de clozapina desde 2003 a 2013. Los datos
anteriores a 2007 no se encontraban informatizados, por lo que los digitalizamos para su posterior análisis.
Una vez en
disposición de todos los datos comprobamos
el cumplimiento de la posología en pacientes que iniciaban el tratamiento con
clozapina y calculamos:
·
Número
de pacientes tratados cada mes.· Las dosis mensuales dispensadas (Suma de las dispensaciones a cada paciente durante cada mes).
Calculamos las dispensaciones a cada paciente como si hubiesen estado recibiendo tratamiento el mes completo, esto no es del todo cierto ya que hay pacientes que son dados de alta o que empiezan el tratamiento con clozapina en cualquier día del mes, por lo que las dosis mensuales que hubiésemos obtenido haciendo el cálculo correctamente serían ligeramente superiores a las obtenidas.
· Las dosis anuales dispensadas (Suma de las dosis mensuales dispensadas de cada mes del año)
· Promedios del número de pacientes tratados al mes y de las dosis mensuales dispensadas (Mediante la fórmula Excel (=PROMEDIO)) con la desviación típica correspondiente (Mediante la fórmula Excel (=DESVEST)).
Con estos datos
calculamos a su vez la dosis media anual
por paciente/año (división de la dosis anual dispensada/promedio n)
La dosis media diaria por paciente (división
de la dosis media por paciente anual entre 365 días). (Consideramos que todos
los años tienen 365 días ya que asumimos que el error es despreciable).
Por otro lado
recogimos a su vez el número de dosis unitarias totales dispensadas por el
servicio de farmacia durante todo el año de los registros del servicio. Con esto
obtuvimos las dosis unitarias
dispensadas registradas en el servicio de farmacia, (lo que es igual a
pacientes dispensados durante un año en el centro) la cual
dividimos entre 365 días del año para conocer cuanta gente en total estaba
siendo dispensada diariamente.
Haciendo el
cociente ((n media tratada con clozapina)/ (total dosis unitarias
dispensadas/día) *100) obtenemos el porcentaje de pacientes tratados con
clozapina cada año con respecto al total de población del centro.
A continuación realizamos
una lista de todos los pacientes que habían sido tratados en algún momento con
clozapina independientemente del tiempo, para posteriormente revisar todas las
historias clínicas.
Una vez terminada la primera parte del estudio, revisamos las historias clínicas de todos los pacientes tratados en el centro desde el periodo 2007 hasta el 2013 incluido. Dicha lista contiene los datos de los pacientes encriptados mediante un código numérico de hasta 3 dígitos para asegurar la confidencialidad, guardando la equivalencia bajo llave en el servicio de farmacia.
La lista de
fármacos anteriores a clozapina y en uso concomitante las dividimos en 5
grandes grupos terapéuticos: Sedantes-hipnóticos, antidepresivos,
estabilizadores del humor, terapia coadyuvante (antiepilépticos y otros
fármacos para el tratamiento de efectos indeseados) y antipsicóticos.
Por último realizamos
una plantilla para rellenar con los datos obtenidos en las historias clínicas.
(Anexo 1)
Para analizar los datos recogidos en las historias clínicas se realiza una tabla Excel. Esta tabla contiene en el eje X todos las variables especificados anteriormente, mientras que en el eje Y se indica el número de los pacientes. A su vez en otra pestaña de la hoja Excel, mediante la fórmula (=CONTAR.SI (…)), se recoge el número de personas que cumplen dichas variables.
Criterios
de inclusión:
Incluimos en el
estudio a todos los pacientes que han sido tratados con clozapina en algún
momento en el centro.
Criterios
de exclusión:
Decidimos excluir
del estudio a 2 pacientes debido a la incapacidad de revisar sus historias
clínicas así como la dosis y posología del tratamiento que estaban siguiendo.
1ª Parte
Tendencia del uso de clozapina:
El número de pacientes tratados con clozapina al año ha aumentado significativamente durante los últimos diez años 10 años, pasando de 11 pacientes en el año 2003 a 40 pacientes en el año 2013, lo que supone un incremento de un 364%. Es decir, pasamos de un 7% de los pacientes del centro con clozapina con respecto al total en 2004, a un 22% de los pacientes del centro en tratamiento con clozapina en el 2013
No pudimos obtener los datos de % de pacientes con clozapina en 2003 con respecto al total de pacientes en el centro debido a que faltaban los datos de dosis unitarias de ese año.
Dosis
media/paciente/día:
La dosis media por paciente, se ha visto incrementada
también un 26% a lo largo de los años, pasando de una Dm Diaria de 363 mg/día
en el año 2003 hasta 447 mg/día en el año 2013. La dosis media por paciente/día
en el periodo comprendido entre 2003-2013 fue por lo tanto, de 427 mg/día de
clozapina con una desviación típica de 43,69
Inicio de tratamiento y escalada de dosis con
clozapina
Tras descartar aquellos pacientes que ya estaban tomando
clozapina al inicio de 2003, 77 pacientes empezaron con el fármaco en el centro
de estos solo 28 pacientes cumplieron la primera dosis inicial de
12.5mg una o dos veces el primer día (dábamos por correcta una dosis de 25 mg
en una sola toma).
Por lo tanto, en el 63.3% de los casos no se cumplió con la dosis inicial refleja la ficha técnica, se ha observado que la mayoría empezó con 50mg. Cabe destacar que cuando detectamos inicios de dosis mayores de 50 y no había datos que lo confirmasen deducíamos que el paciente venia de fuera con clozapina a esas dosis.
En cuanto a la escalada de la dosis con clozapina, solo
hubo 2 casos que tuvieron una escalada de dosis fuera de lo indicado en la FT,
lo que representa un 2.6% del total de pacientes que empezaron el inicio de
tratamiento en el centro
2ºParte:
Inicialmente íbamos
a contar con 156 pacientes, pero debido a falta de tiempo sólo pudimos revisar
74 historias clínicas, 50 varones y 24 mujeres con una media de edad de 39
años. El orden de revisión fue pacientes de 2012,2013 y el resto de forma aleatoria
por orden alfabético.
Para una población
finita como es el caso, asumiendo que un 10% (p=0.1, q=0.9) de los casos
tendrían alguna desviación del procedimiento de uso en el prospecto de la
clozapina, para un IC 95%, bilateral y sabiendo que el tamaño muestral es de
156 pacientes, para 74 pacientes utilizando la formula a continuación:
Obtenemos una
precisión del 4,96%
Para estos cálculos
utilizamos el programa informático ENE3
Hay conocimiento de
un caso de retirada por ganancia excesiva de peso
Fármacos
concomitantes con clozapina:
En la siguiente tabla se resume la distribución de los
tratamientos concomitantes con clozapina. Como se puede observar, el 34% de los
fármacos que se dan junto con clozapina son antipsicóticos, el 39% corresponde
a adyuvantes (destacando el valproato, biperideno, topiramato, lactulosa y
clonazepam), el 18 % pertenece al conjunto de ansiolíticos hipnóticos y
sedantes, el 11 % se corresponde con antidepresivos y por último, los
estabilizadores del humor abarcan el 2% de la medicación dada junto con
clozapina.
A nivel individual el valproato y el biperideno son los fármacos más dados junto con clozapina, suponen, ellos solos, el 18% de la medicación concomitante (9% respectivamente). A continuación se encuentra el aripiprazol (8%), clorazepato dipotásico (7%), Clonazepam (6%) y lormetazepam (5%).
En cuanto al antipsicóticos, el más frecuente es el
aripiprazol(23%) seguido de la levomepromacina (13%) y la risperidona (12%).
El 23% de los antipsicóticos que se dan con clozapina son
depot.
Fármacos
anteriores al inicio clozapina
El 57% de los fármacos dados
antes del inicio de clozapina son otros antipsicóticos, el 20% se corresponde
con el bloque de adyuvantes, el 18% son ansiolíticos-sedantes-hipnóticos,
seguidos de antidepresivos y estabilizadores del humor, 3% y 2%
respectivamente.
A nivel individual,
los fármacos antipsicóticos más empleados son el haloperidol, risperidona y
olanzapina (15%,15% y 12% de los
antipsicóticos respectivamente) mientras que a nivel general son el haloperidol
y biperideno (9% cada uno) seguido de clorazepato dipotásico y olanzapina (7%
cada uno) y lormetazepam (6%)
El 12% de los
antipsicóticos dados eran depots.
De todos los pacientes, solo el 21,6% fue tratado con al
menos un antipsicótico típico. Como requisito para la prescripción de clozapina,
los pacientes deben haber sido tratados al menos con un antipsicótico típico y
uno atípico. En nuestro caso cabe destacar la falta de información referente al
tratamiento anterior, por lo que los pacientes tratados con al menos un
antipsicótico típico puede ser mayor que la reflejada en las historias.
En la siguiente
gráfica se ve una comparativa de las dos tablas anteriores en la que se puede
comprobar la tendencia de los distintos grupos de tratamiento antes y durante
el tratamiento con clozapina
A nivel individual,
los fármacos antipsicóticos más empleados son el haloperidol, risperidona y
olanzapina (15%,15% y 12% de los
antipsicóticos respectivamente) mientras que a nivel general son el haloperidol
y biperideno (9% cada uno) seguido de clorazepato dipotásico y olanzapina (7%
cada uno) y lormetazepam (6%)
El 12% de los
antipsicóticos dados eran depots.
De todos los pacientes, solo el 21,6% fue tratado con al
menos un antipsicótico típico. Como requisito para la prescripción de clozapina,
los pacientes deben haber sido tratados al menos con un antipsicótico típico y
uno atípico. En nuestro caso cabe destacar la falta de información referente al
tratamiento anterior, por lo que los pacientes tratados con al menos un
antipsicótico típico puede ser mayor que la reflejada en las historias.
En la siguiente
gráfica se ve una comparativa de las dos tablas anteriores en la que se puede
comprobar la tendencia de los distintos grupos de tratamiento antes y durante
el tratamiento con clozapina
Se puede observar como el uso de antidepresivos, y
adyuvantes se ha duplicado con el uso de clozapina, mientras que los ansiolíticos-hipnóticos-sedantes
se mantienen constantes, el resto disminuye, estabilizadores del humor mínimamente
y los antipsicóticos de forma más notable.
El valproato merece una mención especial, ya que pasa
de ser un 3% de los fármacos dados en tratamiento anterior a clozapina a ser
casi un 9 % en el tratamiento
concomitante con clozapina. A su vez la lactulosa pasa de 0.3% a un 4% y
la clonidina de 0.3% a 2%.
Tablas de tratamiento anterior y concomitante con
clozapina:
* N= Número de personas con ese fármaco en
algún momento durante el periodo 2003-2013.
**PPt= Porcentaje
de pacientes tratados con ese fármaco
Rango
de dosis terapéutica y dosis de mantenimiento.
Como ya hemos dicho
anteriormente la dosis media por
paciente/día en el periodo comprendido entre 2003-2013 fue de 427 mg/día de clozapina con una desviación
típica de 43,69, por lo que nos encontramos dentro del rango de dosis
terapéutica. En cuanto a la dosis de mantenimiento no hemos observado un ajuste
descendente en el grueso de la población a estudio, sino un mantenimiento de la
dosis. Se ha observado un caso de dosis máxima documentada de
900 mg/día durante el periodo 2003-2013.
En la siguiente
tabla se recogen las distintas reacciones adversas que hemos documentado. La más frecuente es estreñimiento, seguida de
aumento de peso y sialorrea. Todas son reacciones adversas recogidas en ficha
técnica y por tanto esperadas. No hemos encontrado ningún caso de convulsiones
asociado al uso de clozapina.
* N= Número de personas con ese fármaco en
algún momento durante el periodo 2003-2013.
**PPt= Porcentaje
de pacientes tratados con ese fármaco
Rango
de dosis terapéutica y dosis de mantenimiento.
Como ya hemos dicho
anteriormente la dosis media por
paciente/día en el periodo comprendido entre 2003-2013 fue de 427 mg/día de clozapina con una desviación
típica de 43,69, por lo que nos encontramos dentro del rango de dosis
terapéutica. En cuanto a la dosis de mantenimiento no hemos observado un ajuste
descendente en el grueso de la población a estudio, sino un mantenimiento de la
dosis. Se ha observado un caso de dosis máxima documentada de
900 mg/día durante el periodo 2003-2013.
Reacciones
adversas descritas:
En la siguiente
tabla se recogen las distintas reacciones adversas que hemos documentado. La más frecuente es estreñimiento, seguida de
aumento de peso y sialorrea. Todas son reacciones adversas recogidas en ficha
técnica y por tanto esperadas. No hemos encontrado ningún caso de convulsiones
asociado al uso de clozapina
Debido a la escasa
información encontrada en las historias clínicas nos hemos visto en la
obligación de prescindir de algunos de nuestros objetivos, por lo que no han
sido reflejados en este apartado de resultados, pero serán expuestos en los de
discusión y limitaciones
Comenzamos
rellenando la tabla posterior pero debido a la falta de información en las
historias clínicas decidimos no continuar el proceso por lo que solo contiene
información de 40 pacientes.
En el anexo al
final del trabajo se encuentra la tabla referencia empleada.
Uno de los posibles motivos del incremento de uso de
clozapina puede ser el mayor conocimiento por parte de los profesionales de
este fármaco, resultando en una mayor prescripción.
Otro motivo podría ser por su indicación específica en
pacientes resistentes a tratamiento con otros antipsicóticos(al menos uno
típico y uno atípico) lo que a lo largo del tiempo resulta en una mayor
prescripción así como el tipo de pacientes que ingresan en el centro.
Comprobamos posibles motivos como las fechas de
comercialización del Leponex y Nemea que pudieran resultar en un aumento de las
prescripciones, descartando esta posibilidad. Sin embargo, desconocemos si
durante esas fechas de incremento hubieron congresos o charlas que pudiesen
reflejar dichos picos.
Como algún estudio afirma (4) creemos que el
sistema de monitorización de la clozapina debería ampliarse más, no solo al
riesgo de agranulocitosis sino también a otras reacciones adversas como el estreñimiento,
efectos metabólicos y alteraciones cardiacas, y más aún después de comprobar la
falta de datos registrados en las historias clínicas sobre efectos adversos
observados.
En un inicio
nuestra intención era documentar una serie de aspectos de la ficha técnica para
evaluar si se cumplían las premisas indicadas (2ª hoja del documento de
recogida de datos de clozapina) sin embargo nos fue imposible cumplimentarlos
debido a la falta de datos en hemogramas, exámenes médicos previos al inicio
del tratamiento con clozapina, motivo de prescripción, casusas de retiradas…
ante esta falta de información decidimos parar esta parte del estudio, por lo
que consideramos que no se puede garantizar que se cumplan estos requisitos.
Debido a la
ausencia o a la falta de cumplimentación de la carpeta de clozapina no tenemos
información suficiente para saber el motivo de la prescripción de la clozapina.
En total en 11 historias clínicas faltaba o estaba incompleta la carpeta de la
clozapina. Este mismo problema lo encontramos a la hora de comprobar si se
había probado otros antipsicóticos (uno típico y otro atípico) y durante cuánto
tiempo. Aunque en los casos de pacientes
que llevaban un largo periodo de tiempo en el centro era posible comprobarlo
mediante las prescripciones de la historia clínica.
En la realización de los hemogramas, nos hemos encontrado
historias clínicas en las que se encontraban todos los hemogramas pertinentes y
obligatorios, sin embargo en muchas de las historias no podemos asegurar que se
cumpla debido a la falta de algunos o varios hemogramas que impiden asegurar
que este criterio se ha cumplido. En 2 historias clínicas faltaban los
hemogramas.
A pesar de que hay
algunos autores que restan importancia al riesgo de agranulocitosis por clozapina
(5), cabe destacar que es fundamental llevar un control de los
hemogramas, pues la incidencia de agranulocitosis inducida por clozapina varía
entre el 0.3-0.8% (6). Para conseguir una precisión del 1% en la
estimación de una proporción mediante un intervalo de confianza asintótico normal al 95% bilateral, asumiendo una
proporción del 0.80%, sería necesario incluir 305 pacientes. Actualmente han
sido tratados 156 pacientes en el centro.
En cuanto al examen
médico previo no se tenía constancia de hemograma previo en muchos de los
casos, así como una revisión completa, ya que directamente nos encontrábamos
con la prescripción de clozapina.
Los motivos de
abandono de tratamiento con clozapina son desconocidos en prácticamente todos
los casos, ya que o no se han indicado ni en la historia clínica ni en la
carpeta de clozapina o bien se ha retirado fuera del centro y no hay constancia
del motivo.
Pese a que en ficha técnica no se recomienda la
administración conjunta de clozapina con otros antipsicóticos, según los datos
obtenidos se han prescrito en 112 ocasiones un antipsicótico durante el
tratamiento con clozapina.
Como sugiere un estudio (7) la efectividad al
añadir en pacientes resistentes a clozapina otro antipsicótico no demuestra una
efectividad estadísticamente significativa frente a clozapina en monoterapia
aunque sí frente a placebo.
Nos llama la atención que el antipsicótico que más se da
en tratamiento concomitante con clozapina sea el aripiprazol (23%). Esto puede
deberse a un estudio (8) que afirmaba que en la administración concomitante
a pesar de no haber un cambio significativo en los síntomas positivos ni
negativos, reducía el peso, el colesterol y triglicéridos. Cabe destacar que
ese estudio contaba con un tamaño muestral muy pequeño (10 pacientes, de los
cuales solo terminan el tratamiento 8), un periodo de tiempo breve (6 semanas)
y estaba financiado por la misma compañía que distribuye una marca comercial de
aripiprazol.
Otro de los antipsicoticos que más se dan en tratamiento
concomitante es el amisulpride (10,7%).Un estudio(9) afirma que la
combinación de estos dos fármacos resulta en una mejora estadísticamente
significativa de las puntuaciones medias obtenidas en la PANSS,SANS Y GAS y
ningún cambio significativo de las valoraciones de los efectos adversos. Hay
que resaltar como el propio estudio afirma en limitaciones, que el estudio dura
6 semanas, cuando la respuesta a clozapina tarda de 6 meses a 1 años de media
en poder ver respuesta terapéutica. Además está financiado por una compañía que
comercializa la amisulprida.
La ficha técnica indica que no se debe usar junto a
clozapina los antipsicóticos depot debido a la incapacidad de retirarlo en caso
de una urgencia, de los 112
antipsicóticos prescritos, 26 (23%) eran depots. Es curioso comprobar que en el
tratamiento anterior a clozapina el uso de depots es tan solo del 12%, por lo
que pese a estar contraindicado, los depots se dan más con clozapina que sin
clozapina.
A pesar de que el inicio de dosis debe ser de 12,5 mg una
o dos veces al día, sobre el papel esto no se cumple prácticamente en el 100%
de los casos, ya que se suele empezar con una dosis de 25 mg en el mejor de los
casos o con 50mg o más. Por lo tanto creemos importante que el facultativo prescriba
12,5 mg de clozapina dos veces al día como indica ficha técnica.
Es interesante
recordar que según ficha técnica, en la mayoría de los pacientes, puede
esperarse eficacia antipsicótica con una dosis de 200 a 450 mg/día y que a
partir de 450mg/día aumenta la posibilidad de que aparezcan reacciones adversas
(en particular convulsiones). En el caso del Dr. Esquerdo estamos dentro del
límite del rango óptimo terapéutico.
Según una revisión (10) la máxima ocupación de
receptores dopaminérgicos se alcanza a concentraciones de clozapina en plasma
entre 200 y 400 ng/ml. Además como también se sugiere, con una concentración
plasmática de 200 ng/ml es suficiente para evitar una recaída, y superar el umbral
por encima de 400 ng/ml se considera que la toxicidad supera el beneficio terapéutico.
También afirma que incrementar la dosis hasta alcanzar niveles en plasma de
350-400 ng/ml podría estar especialmente indicado en pacientes sin efectos
adversos que no presentan mejoría psicopatológica a dosis estándar o bajas
concentraciones.
Como la clozapina interacciona con el consumo de tabaco,
y además se distribuye en depósitos por la grasa corporal, hay que tener en
cuenta que un mayor consumo de tabaco resulta en una menor exposición a
clozapina, y que el aclaramiento de clozapina en hombres es superior a mujeres,
por lo que en mujeres podrían estar sobre expuestas (11). Creemos
que por tanto la dosis de clozapina tiene que tener en cuenta estos factores.
En la terapia de mantenimiento, después de alcanzar el
beneficio terapéutico máximo, muchos pacientes pueden mantenerse de modo
efectivo con dosis inferiores. Por tanto, se recomienda un ajuste descendente
cauteloso. Sin embargo no se observa una disminución de la dosis por paciente
sino que hay un ligero aumento por lo que no se están reduciendo las dosis en
mantenimiento sino que se mantienen o incluso se aumentan.
De las reacciones
adversas más frecuentes observadas en las historias clínicas se relacionan con
los efectos anticolinérgicos más frecuentes de la clozapina como sugiere un
estudio (12), donde la frecuencia de estreñimiento es una de las más
altas de todos los antipsicóticos (21.3%), sialorrea (32.7%). El aumento medio
de peso con respecto a basal se estima en un 35.7%, un aumento aproximado de
unos 3.5kg (13)
Por lo tanto, de
las reacciones adversas descritas en las historias clínicas las más frecuentes
eran las esperables. No encontramos ningún caso de alteraciones hematológicas
ni RAMS no descritas en bibliografía.
En cuanto al uso de
sedantes-hipnóticos administrados de forma concomitante con clozapina, cabe
recordar que la sedación es un efecto adverso de la clozapina bastante frecuente(34%)
y se han observado algunos casos de interacción en la que los pacientes han
presentado sedación excesiva, hipersalivacion, hipotensión, pérdida de
conocimiento y parada respiratoria. (14)(15) Por lo tanto se podría
valorar la dosis de benzodiacepinas en combinación con clozapina por parte del
clínico.
Solo se ha detectado un caso en el que se retira
clozapina especificando el motivo de la retirada.
Uno de los
apartados donde más problemas hemos encontrado ha sido en la identificación de
reacciones adversas a medicamentos. Destacar que la mayoría de las reacciones
adversas detectadas son suposiciones hechas a raíz de la medicación prescrita,
(Ejemplo: si le recetan clonidina consideramos que padece sialorrea, si es lactulosa,
estreñimiento…) ya que solo en muy contadas ocasiones se especifica el problema
en particular, y en ningún caso el por
qué de la retirada de un fármaco o la prescripción de otro.
La
conclusión es que consideramos que cuando se hace una prescripción o se retira
una medicación se hace motivado por una necesidad, la medicación es prescrita y
retirada por el profesional sin indicar motivos, sin embargo esta necesidad debería quedar reflejada en la historia
clínica para asegurar la trazabilidad del tratamiento del paciente,
facilitando un adecuado control de las reacciones adversas y resistencias a
tratamientos, una prescripción segura, y futuros de estudios de calidad de uso
de medicamentos.
LIMITACIONES:
La calidad de los
datos recogidos en este trabajo es dependiente de la calidad de la información
documentada en las historias clínicas por los clínicos en salud mental.
Uno de los problemas
a los que nos enfrentamos fueron las carpetas de LEPONEX/ CLOZAPINA con falta
de información, motivos de prescripción, fecha de inicio o datos de posología e
incluso la falta de dicha carpeta, la cual es obligatoria. Recalcar que en la
mayoría de las historias revisadas faltaba algún tipo de información, lo que
nos ha llevado a prescindir de parte de los objetivos que nos marcamos cuando
empezamos este estudio. En total, 11 historias no tenían o faltaba mucha
información en la carpeta del Leponex.
Otra limitación que
tuvimos fue recoger los datos entre el periodo 2012-2013, ya que a mitad del
periodo se introdujo el nuevo programa informático HISCLIPA, por lo que había
que complementar la información del HISCLIPA con las historias clínicas.
También faltaban
datos de las dosis unitarias mensuales del año 2003 por lo que no pudimos
conocer la población en tratamiento total en ese año.
Por otro lado, en
muchas historias clínicas de pacientes que habían sido tratados en centros
externos, en algunos casos, no conseguimos averiguar la farmacoterapia del
paciente antes de ingresar en el centro, ya que esa información se encuentra en
las historias clínicas de los respectivos centros sanitarios.
Inicialmente íbamos
a contar con 156 pacientes, pero debido a falta de tiempo sólo pudimos revisar
74 historias clínicas. El orden de revisión fue pacientes de 2012,2013 y el
resto de forma aleatoria por orden alfabético. Por lo tanto la muestra no está
aleatorizada.
CONFLICTO DE INTERESES:
Ningún miembro del
equipo de investigación declara tener algún conflicto de interés.
ANEXOS
Cumplimiento
de tratamiento FT
1.
Indicación
a.
Pacientes
esquizofrénicos resistentes a tratamiento.
b.
Pacientes
esquizofrénicos con RAM neurológicas graves no tratables con otros
antipsicóticos.
c.
Pacientes
psicóticos que aparece en el curso de enfermedad de párkinson en los que haya
fallado el tratamiento estándar.
2. Posología
a.
Inicio
dosis tratamiento
i.
12,5mg
una o dos veces al día el primer día.
ii.
25mg
una o dos veces al día el segundo día.
iii.
Incrementos
de 25 a 50 hasta 300 mg en dos o tres semanas.
iv.
Incremento
de 50 a 100 cada media semana (máximo 900).
b.
Finalización
tratamiento
i.
Reducción
gradual durante un periodo de una o dos semanas.
ii.
En
caso de retirada brusca monitorizar al paciente.(notas de 1ª semana de
cualquier profesional)
c.
Reinicio
de tratamiento
i.
Si
excede de 2 días la última dosis, reiniciar con 12,5mg una o dos veces al día e
ir aumentando progresivamente.
3. Tratamiento concomitante
a.
Se
recomienda no utilizar con otros antipsicóticos.
b.
Antes
de iniciar tratamiento con clozapina, retirar el anterior antipsicótico
mediante reducción progresiva de la dosis.
4. Características especiales de
empleo
a.
Antes
de iniciar tratamiento realizar:
i.
Hemograma.
ii.
Historia
clínica completa
iii.
Examen
médico
b.
Pacientes
con hallazgos cardíacos anormales:
i.
Remitir
al especialista para un Electro-cardiograma.
c.
Durante
el tratamiento
i.
Hemograma
semanal durante las 18 primeras semanas.
ii.
Tras
las primeras 18 semanas realizar hemogramas con intervalos de 4 semanas.
5. Causas de retirada.
a.
Causas
hematológicas (No deberían volver a ser expuestos)
b.
Otras
razones
i.
Tratados
más de 18 semanas y hayan interrumpido durante más de 3 días pero menos de 4
semanas requiere hemograma semanal durante 6 semanas adicionales.
6.
Interrupción
de más de 4 semanas se requiere control semanal durante 18 semanas y reajustar
la dosis
Los
ITEMS mediante el programa Excel los numeramos de 0 a 2, siendo 0=INCUMPLIMIENTO
1=CUMPLIMIENTO 2=NO HAY DATOS DISPONIBLES.
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