Mª Purificación Ballester Navarro, José Marco del Río (estudiantes
de 5º de Farmacia en la Universidad Miguel Hernández de Elche, actualmente
realizando las Estancias en el Hospital Universitario de San Juan).
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Introducción.
Revisando historias clínicas de pacientes, vimos una posible
relación entre la presencia del ácido valproico(8) en el tratamiento y la
aparición de trombocitopenia, uno de los pacientes por los que sospechamos la
asociación, no está incluido en el estudio porque pertenece a otra área del
centro.
Trombocitopenia supone un descenso de los niveles plaquetarios por
debajo de los rangos normales, que serían entre 150 y 500X10^9/L, según la
bibliografía consultada (4). Las plaquetas son esenciales para conservar la
integridad de los vasos sanguíneos y la trombocitopenia está asociada con un
defecto en la hemostasia primaria. Un sangrado espontáneo no suele aparecer
hasta niveles inferiores a 20x10^9/L, sin embargo la presencia silente de esta
enfermedad puede agravar situaciones clínicas como por ejemplo una cirugía.
Muchas veces resulta complicado encontrar la etiología de la trombocitopenia,
ya que puede estar reflejando enfermedades como VIH o hepatitis C. (7). En la
ficha técnica del principio activo (*) queda reflejada la trombocitopenia como
una reacción adversa de aparición frecuente (≥1/100 a <1/10).
Nuestro objetivo es identificar el porcentaje de pacientes que
presentan trombocitopenia en nuestro centro y ver si hay una relación con el
uso de ácido valproico.
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Material y métodos
Realizamos un corte transversal de 133 pacientes. Revisamos en el
programa HISCLIPA sus historias clínicas informatizadas. Esta población está
compuesta por enfermos graves o muy graves.
Para ello en primer lugar consultamos las notas de prescripción y
confirmamos aquellos que toman valproico y a continuación miramos en las notas
de evolución del programa los datos sobre hemogramas/analíticas para observar
si existe el mencionado efecto adverso y
clasificamos los datos en una tabla de 2x2. Agrupando los datos en columnas en
función de si toma o no valproico y en las filas en función de si tiene o no
trombocitopenia. Una vez cumplimentada la tabla aplicamos sobre ella la prueba
exacta de Fisher.
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Resultados
De los 133 pacientes observados, 46 tomaban ácido valproico
(34.6%) y 87 no (65.4%). De los que tomaban el medicamento, 3 habían
desarrollado el mencionado evento adverso (6.5%) y 43 no (el restante 93.5%).
Por el contrario, entre los que no lo tomaban la frecuencia obtenida de
trombocitopenia fue del 0% (ver tabla 1). La prueba exacta de Fisher mostro una
asociación estadísticamente significativa entre uso de valproato y padecimiento
de trombocitopenia.
Los niveles de plaquetas de los 3 pacientes con trombocitopenia
con respecto a la última analítica son los siguientes: caso A) de 124 a 104;
caso B) de 125 a 138; caso C) de 137 a 124.
(tabla 1)
|
Ácido Valproico
|
||||
|
|
|
SÍ
|
NO
|
TOTAL
|
|
Trombocitopenia
|
SÍ
|
3
|
0
|
4
|
|
NO
|
43
|
87
|
129
|
|
|
TOTAL
|
46
|
87
|
133
|
|
|
Prueba exacta de Fisher:
p (a dos colas) = 0,039
|
||||
El punto de corte para considerar trombocitopenia fue 140x10^9/L, que es el que indicaba el
laboratorio de análisis clínicos. Siguiendo este criterio, hemos incluido 3
pacientes, pero cabe destacar que había otros 2 con una situación especial.
El primero (caso D) tenía un nivel límite de plaquetas (141) en la
analítica de julio, pero observamos que en la anterior analítica, de abril, el
nivel era de 257. Obviamente este paciente debería ser vigilado porque se ha
producido un descenso importante del recuento de plaquetas y está cerca del
umbral de trombocitopenia.
Por otro lado hay otro paciente(caso E) que anteriormente estaba
incluido en los pacientes con valproico y trombocitopenia, en junio tenía un
nivel de plaquetas de 124 y de valproico de 245, cuando los rangos terapéuticos
del valproico son de 50-100. Pero en la analítica de julio el valproico estaba
ya en sus niveles y las plaquetas también, tras haberle bajado la dosis de
ácido valproico a la mitad (de 2g a 1g/día). La bibliografía describe una
asociación entre riesgo de trombocitopenia y dosis de valproato (1), (2), (4) y
(5).
Para descartar la posible influencia de otros factores para la
aparición de trombocitopenia , revisamos además en las historias clínicas de
los 3 pacientes incluidos en el análisis estadístico, la medicación
concomitante que llevaban, y si alguno de estos fármacos tenía documentada en
la ficha técnica la reacción adversa. Obteniendo los siguientes datos:
El paciente A tomaba además de valproico, topiramato (9), que
según ficha técnica presenta trombocitopenia como efecto adverso poco frecuente
(≥1/1000 y <1/100 veces (*), éste es el fármaco cuya asociación con el
evento adverso es más fuerte de los que hemos valorado. (3)
El paciente B tomaba clonazepam (10), cuya frecuencia de aparición
de trombocitopenia es en raros casos (*).
Hemos encontrado bibliografía adicional que apoya nuestros
hallazgos, y que cita como factores de riesgo para la trombocitopenia la edad ,
(6) la dosis (se habla de que la dosis diaria nunca debería superar los
40mg/kg) y la politerapia principalmente. (4) y (5)
Además hemos detectado, una posible limitación de nuestro estudio,
ya que las analíticas de los pacientes que aparecen en el programa del
ordenador son muy escasas. El grupo de pacientes que toman valproico y no
tienen trombocitopenia, incluye a muchos pacientes de los cuales no pudimos
acceder a la analítica, y por lo tanto es de suponer que no tenían el efecto
adverso, pero esto puede ser un sesgo de información incompleta (puede haber
falsos negativos). Siempre podría haber alguno con trombocitopenia que hayamos
incluido en el grupo de los que no la tienen, por lo que la frecuencia obtenida
de la asociación entre valproico y trombocitopenia es la mínima posible.
También hay que tener en cuenta que el punto de corte para considerar
trombocitopenia lo hemos puesto en 140, pero en la bibliografía habla de 150,
por lo que el paciente D podría haberse incluido en los que tienen
trombocitopenia, aumentando así la fuerza de la asociación.
Aplicamos el algoritmo de Naranjo, para evaluar la fuerza de la
relación causal entre el consumo de ácido valproico y la trombocitopenia.
Puntuación:
|
PACIENTE
|
PUNTUACIÓN
|
RESULTADO
|
|
A
|
3
|
posible
|
|
B
|
6
|
probable
|
|
C
|
6
|
probable
|
La prevalencia obtenida de trombocitopenia en la población de estudio es alta, rozando el máximo de frecuencia descrito en la ficha técnica del valproato.
Siendo los principales factores de riesgo las dosis altas, la edad y la politerapia con fármacos como por ejemplo el topiramato.
Por lo tanto está claro que es imprescindible la monitorización regular de los niveles de ácido valproico y la realización de hemogramas periódicos para ver los niveles de plaquetas, además de vigilar muy de cerca las dosis ya que si disminuye el nivel de plaquetas, no es necesario suspender la medicación, sino que sólo con bajar las dosis los niveles de plaquetas aumentan (1). Además habrá que actuar no sólo sobre la dosis, sino también sobre la politerapia, ya que son los dos factores de riesgo que está a nuestro alcance modificar.
(1) Lackmann GM.Valproic-acid-induced
thrombocytopenia and hepatotoxicity: discontinuation of treatment?Pharmacology. 2004 Feb;70(2):57-8.
(2) De Berardis D, Campanella D, Matera V, Gambi F, La Rovere R, Sepede G, Grimaldi MR, Pacilli AM, Salerno RM, Ferro FM. Thrombocytopenia during valproic acid treatment
in young patients with new-onset bipolar disorder.J ClinPsychopharmacol. 2003 Oct;23(5):451-8.
(3) Longin E, Teich M, Koelfen W, König S.Topiramate enhances the risk of
valproate-associated side effects in three children.Epilepsia. 2002 Apr;43(4):451-4.
(4) Conley EL, Coley KC, Pollock BG, Dapos SV, Maxwell R, Branch RA. Prevalence and risk of
thrombocytopenia with valproic acid: experience at a psychiatric teaching
hospital. Pharmacotherapy. 2001 Nov;21(11):1325-30.
(5) Ko CH, Kong CK, Tse PW.Valproic acid and thrombocytopenia:
cross-sectional study. Hong Kong Med J.2001 Mar;7(1):15-21.
(6) Trannel TJ, Ahmed I, Goebert D.Occurrence of thrombocytopenia in
psychiatric patients taking valproate.Am J Psychiatry.2001 Jan;158(1):128-30.
(7) Roberto Stasi. How to approach
thrombocytopenia. Hematology 2012. http://asheducationbook.hematologylibrary.org/content/2012/1/191.full.pdf+html
(8)
Ficha técnica
de Depakine Crono. Puede consultarse en el siguiente enlace: http://www.aemps.gob.es/cima/especialidad.do?metodo=verFichaWordPdf&codigo=60350&formato=pdf&formulario=FICHAS&file=ficha.pdf
(9)
Ficha técnica
de Topamax. Puede consultarla en el siguiente enlace: http://www.aemps.gob.es/cima/especialidad.do?metodo=verFichaWordPdf&codigo=61875&formato=pdf&formulario=FICHAS&file=ficha.pdf
(10)
Ficha técnica de Rivotril. Puede consultarla
en el siguiente enlace: http://www.aemps.gob.es/cima/especialidad.do?metodo=verFichaWordPdf&codigo=52401&formato=pdf&formulario=FICHAS&file=ficha.pdf
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