USO OFF-LABEL DEL ÁCIDO VALPROICO
Autores:
Raquel Chillerón Cuenca y Pilar Hernández Pérez.
Estudiantes
de farmacia en la Universidad Miguel Hernández de Elche.
Palabras clave: ácido valproico, off-label,
esquizofrenia, psiquiatría, antipsicóticos, politerapia, trombocitopenia
RESUMEN
Introducción
El
ácido valproico es utilizado frecuentemente en psiquiatría para tratar la
esquizofrenia y otras afecciones. A pesar de ello, parece ser que su
efectividad no es del todo clara. Por ello, el presente estudio tiene como
objetivo conocer su frecuencia de uso, tanto fuera, como dentro de indicación.
Método
Se
elabora un estudio transversal en una muestra de 167 pacientes residentes en el
Centro Dr. Esquerdo. Para ello, se
realiza una ficha de recogida de datos y éstos se obtienen de la base del
centro: HISCLIPA. Los fármacos asociados, han sido divididos en grupos para su
análisis. Para identificar las interacciones entre los fármacos se ha utilizado
el programa Bot PLUS 2.0 y los análisis estadísticos se han llevado a cabo con
el programa G-Stat.
Resultados
El
ácido valproico está prescrito en 1 de cada 3 pacientes del centro. De los 53 pacientes que toman valproico, sólo
en 8 su uso estaba dentro de las indicaciones de la ficha técnica, 5 tenían
diagnosticado trastorno esquizoafectivo, pero el resto (75%) estaban fuera de
indicación, la mayoría pacientes esquizofrénicos. La media de DDDs de valproico
fue de 1,26 y del grupo de antipsicóticos de 3. Por término medio encontramos 6 fármacos asociados.
El 18% presentan trombocitopenia.
Conclusión
Se
confirma el elevado uso de este medicamento en condiciones no indicadas, con el
posible añadido de efectos adversos y una gran politerapia. Queda por
determinar si los beneficios superan los riesgos en estos casos.
OFF-LABEL USE OF VALPROIC ACID
Authors:
Raquel Chillerón Cuenca and Pilar Hernández Pérez.
Students
of Pharmacy at the University Miguel Hernández of Elche.
Keywords: valproic acid, off-label,
schizophrenia, Psychiatry, antipsychotic polytherapy, thrombocytopenia
SUMARY
Introduction
Valproic
acid is frequently used in psychiatry for the treatment of schizophrenia and
other illness. However, it seems that its effectiveness is unclear. Therefore,
this study aims to determine the frequency of use, both outside and inside label.
Method
Transverse
study was made in a sample of 167 inpatients in Centro Asistencial Dr.
Esquerdo. For this, a data collection sheet is done and these are obtained from
the data base of the center: HISCLIPA. The combined drugs have been divided
into groups for analysis. To identify interactions between the drugs was used
Bot PLUS 2.0 software and statistical analyzes were performed with the G-Stat
program.
Results
Valproic
acid is prescribed in 1 of 3 patients of the center. Of the 53 patients taking valproico,
only 8 were on-label, 5 had diagnosed schizoaffective disorder, but the rest
(75%) were off-label, most of schizophrenic patients. Mean DDDs valproic was
1.26 and the group of antipsychotics the result was 3. On average we found 6
associate drugs. 18% have thrombocytopenia.
Conclusion
The common
use of this medicine in off-label conditions, with possible adverse effects and
polytherapy was confirmed. It remains to determine whether the benefits
outweigh the risks in these cases.
INTRODUCCIÓN
El ácido valproico es un
antiepiléptico, derivado de ácidos grasos. Según su ficha técnica1 está
indicado para epilepsias generalizadas o parciales y para el tratamiento de
episodios maniacos en el trastorno bipolar cuando el litio está contraindicado,
no se tolera o no responde de forma
adecuada, como ocurre en episodios maníacos mixtos2. También puede
considerarse, para la continuación del tratamiento después de un episodio
maniaco en aquellos pacientes que hayan respondido a valproato para manía aguda.
Es relativamente bien tolerado.
El efecto secundario más común es el temblor dosis dependiente y los síntomas
gastrointestinales, especialmente la náusea. Ocasionalmente se observa
trombocitopenia dosis dependiente, por
lo que está contraindicado en pacientes con esta patología3. Además
es un fármaco teratogénico4, multiplicando por un factor entre 2 y 3
las malformaciones congénitas cuando la madre ha sido tratada con un
antiepiléptico. No debe utilizarse durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil,
a menos que sea claramente necesario1.
La utilización de fármacos fuera
de su indicación se ha convertido en un acto común en medicina, especialmente
en el campo de la psiquiatría 5,6.Los estabilizadores del humor son
útiles para atenuar los cambios de humor en el trastorno bipolar, pero su uso
se ha extendido a los pacientes con esquizofrenia, ya que se cree que pueden
ser útiles para controlar los impulsos y la agresividad. El ácido valproico es
uno de los estabilizadores del humor más utilizado en psiquiatría7.
Valproico está siendo usado
frecuentemente como coadyuvante en tratamientos de esquizofrenia, sin embargo
hay estudios contradictorios a cerca de su efectividad. Estudios no controlados
sugieren efectos beneficiosos del valproico en estados de ansiedad y en trastornos
de estrés post-traumático3. Este uso fuera de indicación, está regulado
por el Real Decreto 1015/2009 de 19 de junio,
en el que se declara que las condiciones para la prescripción de
medicamentos autorizados cuando se utilicen en condiciones distintas a las
autorizadas, en todo caso, tendrá carácter excepcional8.
Entre las actividades del
servicio de farmacia hospitalaria se encuentra la de realizar estudios de utilización
de medicamentos, según cita la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso
racional de los medicamentos y productos sanitarias9, por lo que
este estudio se realiza a tal fin.
El objetivo del presente trabajo
es conocer la frecuencia de uso de ácido valproico tanto en la indicación
recogida en su ficha técnica, como su utilización off-label.
MÉTODO
Es un estudio transversal. Se han
incluido los pacientes del centro Dr.
Esquedo, que estaban siendo tratados con valproico (n=53) el día 7 de julio de
2014, independientemente del diagnóstico, la edad, el sexo, la unidad a la que
pertenecían o cualquier otro factor diferencial. Se ha excluido a los usuarios
del centro de día, ya que su tratamiento depende del centro de salud mental, y
nuestro servicio de farmacia no participa en su dispensación.
Los datos de las historias
clínicas han sido obtenidos a través de la base de datos HISCLIPA del centro psiquiátrico Dr. Esquerdo de San Juan, que
incluye a todos los pacientes internos del centro. En HISCLIPA está recogida
información que nos permite identificar al paciente, conocer su diagnóstico,
con todos los documentos asociados (documento de ingreso, listado de problemas,
informes de especialidades, analíticas, informe P.I.R...), así como la
medicación (tanto el tratamiento en vigor, como el que ha estado recibiendo
desde la creación de la base de datos) y su evolución (incluyendo informes de
médicos, AST/TAS, DUE, farmacéutico…).
Se confeccionó una ficha de recogida de datos (anexo I), en
la que consta el número de la historia clínica, el SIP, la unidad a la que
pertenecen, la edad, el sexo, la fecha de ingreso, el diagnóstico principal,
los diagnósticos asociados, si está indicado el uso del valproico por ficha
técnica, si es VIH+, si hay embarazo, el tratamiento con valproico, todos los
fármacos asociados, el resultado de la analíticas y el resultado de los niveles
de ácido valproico.
En lo que respecta a estos ítems,
en algunos casos fue necesario establecer los criterios operativos que hemos
seguido para recoger y clasificar la información. Estos se exponen a
continuación.
Se ha considerado que estaba indicado según ficha técnica los
diagnósticos de epilepsia y los de trastorno bipolar, incluso cuando el
paciente no se encontraba en episodio maníaco. El trastorno esquizoafectivo lo
hemos tratado como una extensión de la indicación, analizándolo en un grupo
diferente.
En cuanto al tratamiento con valproico, se recogen datos de la dosis diaria, la pauta
y la cantidad de DDDs correspondiente10.Las dosis de valproico las
hemos expresado en DDDs, aunque en la ficha técnica se indican por mg/kg, ya
que no hemos registrado el peso de los sujetos.
Se registra todos los fármacos incluidos en el tratamiento,
para después clasificarlos en los siguientes grupos: Grupo 1: N05B (Ansiolíticos-hipnóticos,
más clonazepam); Grupo 2: N05A (Antipsicóticos); Grupo 3: N06A (Antidepresivos);
Grupo 4: Eutimizantes, incluyendo lamotrigina (N03A), carbamazepina (N03A) y litio (N05A);
Grupo 5: N03A (otros antiepilépticos menos pregabalina, clonazepam, ácido
valproico, lamotrigina y carbamazepina); Grupo 6: Pregabalina (N03A); Grupo 7: Biperideno (N04A).
De estos fármacos incluidos, hemos calculado las dosis, tanto individual como
total de cada uno de los grupos, expresadas en DDDs10.
También se ha revisado la toma de
omeprazol, ya que el tratamiento con dicho fármaco puede sugerir la presencia
de molestias gastrointestinales, provocadas como efecto adverso del ácido
valproico. Del mismo modo se ha tenido en cuenta la toma de anticonceptivos en
mujeres, porque como sabemos el valproico es muy teratógeno y conviene por
tanto, evitar el embarazo durante el tratamiento.
En lo que respecta a las analíticas, se toman los datos de la
analítica más reciente, que se correspondía con la medicación actual, teniendo
en cuenta las plaquetas, ALT, AST, bilirrubina, fosfatasa alcalina, proteínas
en sangre, amilasa, amonio sérico, tiempo de protombina, PBG (porfobilinógeno)
en orina y ALA (delta-amonilevulinato) en orina. Los valores de estos
parámetros han sido subdivididos en cuatro categorías: en rango, por encima,
por debajo y no solicitado.
En cuanto a los niveles de valproico,
se han considerado dentro de rango si se encontraban entre 50-100mcg/ml11., y está indicada
su realización en caso de inicio, cambio del tratamiento con ácido valproico o
sospecha de incumplimiento (en las notas de evaluación clínica). Si no hay modificaciones,
la frecuencia rutinaria de solicitud debería ser de tres meses en adelante,
nunca inferior.
Con ayuda del programa Bot plus 2.012, hemos
identificado las interacciones del tratamiento completo de cada paciente,
registrando el número total de ellas (amplia evidencia, menor evidencia y casos
aislados o teórica). Solamente se ha especificado, indicando de que fármacos se
trata, que efecto producen y con qué frecuencia, aquellas de amplia evidencia,
las cuales se deberían evitar, y las de evidencia menor, que son con las que
habría que llevar precaución. Las de amplia evidencia las hemos dividido según
tengan o no relevancia en la clínica.
Los resultados serán expresados
en: número total de pacientes que toma valproico, la proporción de ellos que lo
hace fuera de indicación, dosis tanto de valproico como de los fármacos
asociados expresada en DDDs, los fármacos asociados con mayor frecuencia, las
interacciones que se generan con mayor frecuencia, incluyendo las de gran
relevancia en la clínica…
Además se ha llevado a cabo un
análisis estadístico de los datos buscando asociación entre sexo, unidad, edad,
correlación de dosis valproico con otros grupos de fármacos... Las variables
cualitativas, han sido expresadas en frecuencia (absoluta y relativa) y
porcentaje y para establecer su asociación se han realizado tablas de
contingencia, estableciendo su correlación mediante el test de Chi cuadrado con
corrección de continuidad o Fisher, según proceda. Las variables cuantitativas se
expresan mediante valores centrales (media y mediana), desviación típica,
máximo y mínimo, y cuartiles superior e inferior. Para establecer su
correlación se utiliza el coeficiente de correlación de Pearson y la recta de
regresión. Entre variables cuantitativas y cualitativas, se realizan la prueba
no paramétrica, U de Mann-Whitney.
Siempre considerando que había
diferencias cuando la p era menor de 0,05.
Los análisis estadísticos se han
realizado mediante el programa G-Stat de acceso libre y gratuito13.
RESULTADOS
De un total de 167 pacientes
residentes en el centro Dr. Esquerdo el 7 de julio, se ha identificado una
muestra de 53 pacientes que tenían prescrito valproico, divididos en las
diferentes unidades del centro (Tabla 1). El
mayor número de pacientes que toman valproico se encuentra en la unidad R2, de
trastornos de conducta (20 %) y en polivalente mujeres (17%).
Del total de la muestra, 35
pacientes eran hombre y 18 mujeres, con edad media de 50 años y desviación
típica de 15 años. La proporción de pacientes que toman valproico es similar en
ambos sexos: el 30% de los hombres y el 35% de las mujeres. Solo 2 de los 53
pacientes eran VIH+, y no se encontraron casos de embarazo.
El uso de valproico dentro de
indicación, lo encontramos tan solo en 8/53 pacientes, 5 de ellos con trastorno bipolar y
los 3 restantes, pacientes epilépticos. Aparte
de ellos, 5/53 pacientes se han considerado dentro de indicación extendida, ya
que se trata de diagnósticos de trastorno esquizoafectivo. Sin embargo, la gran
mayoría (40/53) se encuentran fuera de indicación, tratándose de pacientes
esquizofrénicos (27), pacientes con retraso mental sin diagnóstico de epilepsia
(9), y el resto (4) de pacientes con afecciones diversas como psicosis
ordinaria, síndrome de Asperger, trastorno de la personalidad y adición a
sustancias.
La dosis diaria definida (DDD) de
valproico es de 1500mg. Al calcular las DDDs de cada paciente, se obtiene una
media de 1,26 (Tabla 2). Veintisiete
pacientes (51%) de todos aquellos que toman valproico, lo hacen con una dosis
superior a 1DDD y seis de ellos (11%) toman 2 DDDs.
Al revisar las analíticas de
valproico, hay dos pacientes de los que no consta ningún nivel. En 43 pacientes
los niveles se encuentran dentro del rango (50-100mcg/ml), 7 por debajo y solo
1 por encima. La media es de 71,95 mcg/ml, con una desviación típica de
19,65mcg/ml.
La media de fármacos asociados al
ácido valproico es 6, con un máximo y un mínimo de 13 y 1 respectivamente. El
29% lleva asociados entre 1 y 2 fármacos, el 23% de los pacientes tiene
asociados entre 3 y 6 fármacos y el 43%
entre 7 y 8. El 5% supera los 8 fármacos en asociación. De todos estos
medicamentos, una media de 3 fármacos están incluidos en la división de grupos
establecidos.
Siguiendo la subdivisión en
grupos de los fármacos asociados, de cada uno de ellos, se ha contabilizado las
DDDs con sus parámetros estadísticos. (Tabla 3)
Llama la atención la gran
cantidad de pacientes que toman fármacos del grupo 2 (antipsicóticos), además
la cantidad de DDDs tan alta con la que lo hacen, alcanzando un máximo de 9,39.
Como se puede observar en la Ilustración 1,
a medida que aumenta la dosis de valproico lo hace también la de
antipsicóticos. Las DDDs del resto de grupos se encuentran dentro de lo que se
considera normal.
Al realizar el análisis
estadístico de los datos, sólo encontramos diferencias significativamente
estadísticas entre la dosis de eutimizantes (grupo 4) utilizadas cuando el
diagnóstico está fuera o dentro de indicación, siendo esta mayor en los
pacientes incluidos este último. En relación a las dosis de valproico no hemos
encontrado diferencias significativamente estadísticas entre grupos. Tampoco en
las DDDs de los otros grupos.
En lo que respecta a la toma de
omeprazol, hemos encontrado en nuestra muestra a 14 pacientes que lo toman
(26%) y por tanto 39 que no lo toman (74%).
Al revisar la toma de
anticonceptivos en las mujeres, encontramos que 4/18 mujeres (22%), tienen
prescrito algún tipo de anticonceptivo.
Esta polifarmacia produce una
media de 3 interacciones. Siendo las más frecuentes las interacciones valproico
– clozapina (11), haloperidol- carbamazepina (11); haloperidol- biperideno (15);
clonazepam- valproico (25), topiramato- valproico (7).
Las interacciones con valproico,
clasificadas por el Bot PLUS 2.0 de amplia evidencia y además con relevancia
clínica son con clozapina y carbamazepina, ya que puede producir un descenso de
los niveles plasmáticos de los fármacos antipsicóticos con el consiguiente riesgo de pérdida del control
antipsicótico y con fenobarbital, aumentando los niveles del mismo, lo cual puede
desembocar en intoxicación.
Los resultados de las analíticas se
reflejan en la Tabla 4. El tiempo de protombina, PBG (porfobilinógeno) en orina
y ALA (delta-amonilevulinato) en orina los hemos
descartado de nuestro análisis, ya que no se había medido en ningún paciente.
DISCUSIÓN
El ácido valproico está prescrito
en el centro Dr. Esquerdo en 1 de cada 3 pacientes, lo cual refleja su
frecuencia de uso en psiquiatría. Además, como podemos extraer de los
resultados obtenidos, que en la mayoría de las ocasiones (75%), es utilizado
fuera de indicación, coincidiendo con otros estudios 7, 5, 14.
Esta gran frecuencia, muestra
controversia con estudios realizados con anterioridad, sobre los efectos del
valproico fuera de indicación. Como muestran dos artículos realizados 15,16por
los mismos autores, en referencia al uso de valproico fuera de indicación, los
resultados difieren dependiendo de la duración del tratamiento. Al realizar un
seguimiento inferior al mes 15, los resultados de la monoterapia con
olanzapina o risperidona frente a la terapia combinada con valproico, reflejan
mejoría de los síntomas psicóticos superior en la monoterapia en pacientes
esquizofrénicos. Al contrario de lo que muestra el estudio realizado durante 12
semanas16, en el que al parecer la combinación con valproico, no
solo no mejora, si no que llegaría a empeorar los síntomas medidos con la
escala de PANSS (Positive ande Negative Syndrome Scale).
La carga antipsicótica asociada es
de promedio 3DDDs. El máximo recomendado en las guías para el tratamiento de mantenimiento es 2DDDs17.
Además, cabe esperar un descenso de la dosis de antipsicóticos si se acompaña
de valproico y contrariamente hemos observado que aumentan proporcionalmente.
En lo que respecta a las DDDs de eutimizantes
(grupo 4), aumentan considerablemente en aquellos pacientes que situamos dentro
de indicación, lo que muestra una alta politerapia en este grupo. Aquellos
pacientes con ideas suicidas son los más susceptibles a la politerapia18.Aunque,
sin embargo el uso de esta asociación de terapia anticonvulsiva parece no
mostrar más beneficios que la monoterapia19, aunque esto es
susceptible de estudio.
El programa Bot PLUS 2.0 12 clasifica la interacción haloperidol –
biperideno, como una asociación a evitar, por posible hiperpirexia y antagonismo
de los efectos del haloperidol, pero en realidad es de común utilización en la
clínica para contrarrestar los efectos extrapiramidales. De hecho, los
anticolinérgicos centrales usados en combinación con el haloperidol muestran
menor frecuencia de efectos secundarios en comparación al haloperidol en
monoterapia o que otros antipsicóticos como la clozapina o la clorpromazina20.
Al revisar las analíticas, no
hemos encontrado asociación de trombocitopenia y VIH+ en los dos pacientes con
éste virus21. Por ello, los casos de trombocitopenia encontrados,
podrían ser debidos al uso del ácido valproico16, 22. Aunque debido
a la polifarmacia, como ningún paciente toma sólo valproico, la trombocitopenia
puede ser debida a otros fármacos, por lo que no podemos establecer una
relación causal. Hemos revisado los pacientes con este efecto secundario y solo
uno toma clozapina23y otro carbamazepina24.
Las DDDs de Biperideno (Akineton®)
como vemos en la Ilustración 2, aumentan a
medida que lo hacen las de ácido valproico. Considerando el uso de biperideno
como un indicador de la presencia de efectos extrapiramidales, podemos concluir
que este efecto secundario es bastante frecuente con el uso de valproico, de
acuerdo con lo que indica la ficha técnica1 y lo recogido en
numerosos estudios25, 26.
Entre algunas de las limitaciones
de nuestro estudio se encuentra las que se derivan del diseño transversal de la
observación, que hace una fotografía instantánea de la situación pero no
permite saber si hay cambios y mucho
menos en qué dirección.
Cuando este fármaco, como
cualquier otro, se utiliza fuera de indicación, exige el consentimiento
informado por escrito del paciente antes de la administración del fármaco8.
En la base de datos no hemos encontrado ningún documento en referencia a
él. En pacientes con trastornos
mentales, si son incapacitados, debería ser el tutor legal el responsable, o en
caso de ausencia, la institución correspondiente. Esto puede ser estudiado en
un futuro para asegurar que se cumplen los derechos de autonomía del paciente.
En conclusión, los datos
obtenidos muestran que el ácido valproico es frecuentemente utilizado en la
clínica fuera de indicación. Muchos pacientes muestran efectos secundarios que
podrían ser derivados de su uso, por lo que se deberían realizar estudios para
valorar el balance beneficio-riesgo. Sería adecuado también la propuesta de
realización de un protocolo para su uso en estas indicaciones, con el fin de
que su utilización sea lo más beneficiosa posible para el paciente, minimizando
sus riesgos.
AGRADECIMIENTOS
Agradecimiento especial a Teresa
Martínez y Sara Esplá, farmacéuticas del Hospital Universitario de San Juan, por
la realización de la ficha de recogida de datos así como por toda la ayuda que
nos han prestado.
Sin olvidarnos del resto de
estudiantes y compañeros del Hospital de San Juan que también han colaborado.
Finalmente, agradecer a Emilio
Pol, la supervisión del estudio.
BIBLIOGRAFÍA
(1) Ficha técnica del ácido
valproico. Disponible en: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/60351/FT_60351.pdf. Acceso: 1 de julio de 2014.
(2) Pope HG Jr, McElroy SL, Keck PE
Jr, Hudson JI. Valproate in the treatment of acute mania. A
placebo-controlled study.
Arch Gen Psychiatry. 1991; 48:62-8.
(3) Licht
RW, Vestergaard P, Kessing LV, Larsen JK, Thomsen PH. Psychopharmacological
treatment with antiepileptic drugs: suggested guidelines from the Danish
Psychiatric Association and the Child and Adolescent Psychiatric Association in
Denmark. Acta Psychiatr Scand 2003: 108 (Suppl. 419): 1-22.
(4) Nanau
RM, Neuman MG. Adverse
drug reactions induced by valproic acid. Clin Biochem. 2013; 46:
1323-38
(5) Medrano J, Pacheco L, Zardoya MJ.
Uso no autorizado de psicofármacos El nuevo real decreto 1015/2009. Norte
de salud mental. 2009; 35: 79-88.
(6) Roehr
B. Abbott pays $1.6bn for promoting off label use of valproico acid. BMJ. 2012;
344: e3343.
(7) Horowitz
E, Bergman LC, Ashkenazy C, Moscona-Hurvitz I, Grinvald-Fogel H, et al.
Off-Label Use of Sodium Valproate for Schizophrenia. PLOS ONE. 2014; 9: e92573.
doi: 10.1371.
(8) Disponibilidad de medicamentos en
situaciones especiales. Real Decreto 1015/2009 de 19 de junio. Boletín
Oficial del Estado, nº174 (20/07/2009).
(9)
Garantías
y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. Ley 29/2006 de 26 de julio. Artículo 82: estructuras de
soporte para el uso racional de los medicamentos en los hospitales.
(10)
WHO Collaborating Centre for Drugs Statistics
Methodology. Disponible
en: http://www.whocc.no/atc_ddd_index/.
(11)
Goikolea JM. Valproate in bipolar disorders. Psiq Biol. 2008;15 Supl 1:1-14
(14)
Medrano
J, Pacheco L, Zardoya MJ. Uso no autorizado de psicofármacos El nuevo real
decreto 1015/2009. Norte de salud mental. 2009; 35: 79-88.
(15)
Casey DE, Daniel DG, Tamminga C, Kane JM, Tran-Johnson
T, Wozniak P, Abi-Saab W, Baker J, Redden L, Greco N, Saltarelli M. Divalproex
ER combined with olanzapine or risperidone for treatment of acute exacerbations
of schizophrenia. Neuropsychopharmacology.
2009; 34:1330-8.
(16)
Bowden CL, Calabrese JR, McElroy SL, Gyulai L, Wassef
A, Petty F, Pope HG Jr, Chou JC, Keck PE Jr, Rhodes LJ, Swann AC, Hirschfeld
RM, Wozniak PJ. A randomized, placebo-controlled 12-month trial of divalproex
and lithium in treatment of outpatients with bipolar I disorder. Divalproex
Maintenance Study Group. Arch Gen Psychiatry. 2000; 57: 481-9.
(17)
Buchanan RW, Kreyenbuhl J, Kelly DL, Noel JM, Boggs
DL, Fischer BA, Himelhoch S, Fang B, Peterson E, Aquino PR, Keller W;
Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT). The 2009 schizophrenia
PORT psychopharmacological treatment recommendations and summary statements.
Schizophr Bull. 2010 Jan; 36 (1): 71-93.
(18)
Gazalle FK, Hallal PC, Tramontina J, Rosa AR,
Andreazza AC, Zanatto V, Santin A, Kapczinski F, Ceresér KM. Polypharmacy and
suicide attempts in bipolar disorder. Rev Bras Psiquiatr. 2007; 29: 35-8.
(19)
Kemp
DE, Gao K, Fein EB, Chan PK, Conroy C, Obral S, Ganocy SJ, Calabrese JR. Lamotrigine
as add-on treatment to lithium and divalproex: lessons learned from a double-blind,
placebo-controlled trial in rapid-cycling bipolar disorder. Bipolar Disord.
2012; 14:780-9.
(20)
Marken PA, Stanislav SW. Schizophrenia.Young LY,
Koda-Kimble MA. Applied Therapeutics: The Clinical Use Of Drugs. Sixth Edition.
Vancouver. 1995; Chapter 75:12.
(21)
De
Santis GC, Brunetta DM, Vilar FC, Brandão RA, de Albernaz Muniz RZ, de Lima GM,
Amorelli-Chacel ME, Covas DT, Machado AA. Hematological
abnormalities in HIV-infected patients. Int J Infect Dis. 2011; 15:e808-11.
(22)
Trannel TJ, Ahmed I, Goebert D. Occurrence of
Thrombocytopenia in Psychiatric Patients Taking Valproate. Am J Psychiatry
2001; 158:128–130.
(23)
Hampson ME.
Clozapine-induced thrombocytosis. Br J Psychiatry. 2000; 176:400
(24)
Taher AT, Arabi M, Sibai H, Nasreddine W, Otrock ZK,
Musallam KM, Beydoun A. Carbamazepine-induced thrombocytopenia. Blood Cells Mol
Dis. 2012; 48:197-8.
(25)
R
Andrade R, García-Espinosa A, Pérez-Montoto A,
Toledo-Sotomayor G,
Remón-González Y, Frades-García
V. Neuropsychiatric symptoms caused by valproic acid. REV NEUROL
2010;50:62-63.
(26)
Schreur L1,
Middeljans-Tijssen CW, Hengstman GJ, Olde Rikkert MG. Cognitive impairment and
parkinsonism due to use of sodium valproate. Tijdschr Gerontol Geriatr. 2009; 40:29-33
Tabla 1. Frecuencia de pacientes que
toman ácido valproico por unidad.
|
UNIDAD
|
TOTAL
PACIENTES
|
PACIENTES CON
ÁCIDO VALPROICO
|
PORCENTAJE POR UNIDAD
|
PORCENTAJE TOTAL
|
|
CEEM-1
hombres
|
19
|
3
|
16
|
6
|
|
CEEM-1
mujeres
|
21
|
6
|
29
|
11
|
|
R2
|
21
|
11
|
52
|
20
|
|
R3
|
18
|
3
|
17
|
6
|
|
R4
hombres
|
16
|
7
|
44
|
13
|
|
R4
mujeres
|
13
|
3
|
23
|
6
|
|
POLIVALENTE hombres
|
23
|
7
|
30
|
13
|
|
POLIVALENTE
mujeres
|
17
|
9
|
53
|
17
|
|
GERIATRIA
hombres
|
19
|
4
|
21
|
8
|
|
TOTAL
|
167
|
53
|
|
100
|
Tabla 2. Dosis de ácido valproico expresada en DDDs.
|
|
Media
|
Mediana
|
Desviación
típica
|
Mínimo
|
Máximo
|
Cuartil
inferior
|
Cuartil
superior
|
|
DDDs
valproico
|
1,26
|
1,20
|
0,45
|
0,33
|
2,33
|
1,00
|
1,67
|
Tabla 3. Dosis en DDDs en las distintas
categorías de interés, asociadas a valproato.
* Grupo 1: Ansiolíticos-hipnóticos,
más clonazepam; Grupo 2: Antipsicóticos; Grupo 3: Antidepresivos; Grupo 4:
Eutimizantes, incluyendo lamotrigina, carbamazepina y litio; Grupo 5: otros antiepilépticos
menos pregabalina, clonazepam, ácido valproico, lamotrigina y carbamazepina; Grupo
6: Pregabalina;
|
|
N
|
DDDs
|
||||||
|
Media
|
Mediana
|
Desviación
típica
|
Mínimo
|
Máximo
|
Cuartil inferior
|
Cuartil superior
|
||
|
Grupo 1
|
37
(70%)
|
1,04
|
0,50
|
1,22
|
0,03
|
4,00
|
0,19
|
1,13
|
|
Grupo 2
|
51
(96%)
|
3,05
|
2,75
|
1,75
|
0,30
|
9,39
|
1,60
|
4,05
|
|
Grupo 3
|
4
(8%)
|
1,27
|
0,88
|
1,19
|
0,33
|
3,00
|
0,54
|
2,00
|
|
Grupo 4
|
8
(15%)
|
0,87
|
0,80
|
0,36
|
0,40
|
1,35
|
0,60
|
1,20
|
|
Grupo 5
|
9
(17%)
|
0,90
|
0,83
|
0,45
|
0,40
|
2,00
|
0,67
|
0,99
|
|
Grupo 6
|
2
(4%)
|
0,25
|
0,50
|
|||||
Tabla
4. Resultados de las
analíticas.
|
En rango
|
Por encima
|
Por debajo
|
No solicitado
|
|
|
Plaquetas
|
43 (81%)
|
10 (19%)
|
||
|
ALT
|
48 (90%)
|
2 (4%)
|
3 (6%)
|
|
|
AST
|
48 (90%)
|
2 (4%)
|
3 (6%)
|
|
|
Bilirrubina
|
15 (28%)
|
1 (2%)
|
37(70%)
|
|
|
Fosfatasa alcalina
|
44 (82%)
|
4 (8%)
|
1 (2%)
|
4 (8%)
|
|
Proteínas
|
29 (55%)
|
5 (9%)
|
19 (36%)
|
|
|
Amilasa
|
29 (54%)
|
3 (6%)
|
1 (2%)
|
20 (38%)
|
Ilustración 1. Regresión lineal de las DDDs de
ácido valproico frente a las DDDs de antipsicóticos del grupo 2.
Ilustración 2. Regresión lineal de
las DDDs de valproico frente a las DDDs de biperideno.
Anexo
I
|
-
Diagnóstico
(ingreso/alta):
-
Indicación
por ficha técnica:
-
VIH:
-
Embarazo:
-
Tratamiento
con valproico (indicar pauta y DDD):
r Tratamiento habitual:
r Tratamiento al ingreso:
r Tratamiento al alta:
|
Fármacos asociados y dosis
al ingreso
|
Grupo
|
DDDs
|
Fármacos
asociados y dosis al alta
|
Grupo
|
DDDs
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Grupo
|
DDDs totales ingreso
|
DDDs totales alta
|
|
Grupo 1: Ansiolíticos-hipnóticos (incluido
clonazepam)
|
|
|
|
Grupo 2: Antipsicóticos
|
|
|
|
Grupo 3: Antidepresivos
|
|
|
|
Grupo 4: Eutimizantes (lamotrigina,
carbamazepina y litio)
|
|
|
|
Grupo 5: Otros Antiepilépticos
|
|
|
|
Grupo 6: Pregabalina
|
|
|
|
Grupo 7: Biperideno
|
|
|
|
Analítica al ingreso
hospitalario
|
|||||
|
|
Resultado
|
En rango
|
Fuera de rango
|
No solicitado
|
|
|
Por encima
|
Por debajo
|
||||
|
Plaquetas
|
|
|
|
|
|
|
ALT
|
|
|
|
|
|
|
AST
|
|
|
|
|
|
|
Bilirrubina
|
|
|
|
|
|
|
Fosfatasa alcalina
|
|
|
|
|
|
|
Tiempo de protrombina
|
|
|
|
|
|
|
Proteinas
|
|
|
|
|
|
|
Amilasa
|
|
|
|
|
|
|
Amonio sérico
|
|
|
|
|
|
|
PBG en orina*
|
|
|
|
|
|
|
ALA en orina**
|
|
|
|
|
|
* Porfobilinógeno; ** Delta-aminolevulinato
-
Determinación
de niveles:
r Resultado:
r Indicación niveles:
-
Interacciones
(indicar número, fármacos implicados y efecto):
r Número de interacciones
totales:
r Interacciones de amplia
evidencia:
·
Interacción
con relevancia clínica:
r Interacciones de evidencia
menor:
No hay comentarios:
Publicar un comentario