Análisis
realizado por Javier Molina González-Román, estudiante de Farmacia, y
supervisado por Emilio Pol Yanguas, Doctor en Farmacia
INTRODUCCIÓN
El Aripiprazol es un antipsicótico atípico con un mecanismo
de acción distinto al del resto de
antipsicoticos. Es un agonista parcial de los receptores D2/D3 (a diferencia
del resto de antipsicóticos que son antagonistas) y de los 5-HT1A y
antagonista 5-HT2A. De ello se desprende una teórica mejora en el perfil de reacciones adversas,
especialmente en las relacionadas con la secreción de la prolactina.
Desde la aparición de las formulas inyectables de larga acción
de antipsicóticos atípicos (en 2003 con la risperidona) solo 3 de estos han
estado disponibles en esta formulación, esto es, la propia risperidona, la paliperidona
y la olanzapina. Siguiendo esta tendencia ha hecho también su aparición
recientemente la forma depot del aripiprazol, el Abilify Maitena.
Anteriores estudios ya han tratado de arrojar luz sobre su
uso como terapia de mantenimiento, con resultados no del todo clarificadores (1)(2)(3),
este nuevo estudio se ocupa del papel del nuevo fármaco en la sintomatología
aguda (enlace
al original).
OBJETIVO
Evaluar la eficacia y tolerabilidad y seguridad del aripiprazol
depot como tratamiento de síntomas
agudos en adultos (entre 18 y 65 años) con esquizofrenia (DSM-IV-TR).
METODO
El estudio incluye distintas fases. Primeramente se
seleccionan los pacientes susceptibles de ser incluidos en el estudio. Estos
deben presentar síntomas agudos en el momento de lo inclusión, residir en un
entorno estable en los periodos en que
no han estado hospitalizados y haber demostrado buena respuesta al tratamiento antipsicótico
en los últimos 12 meses (según la opinión del investigador) y no ser
resistentes al tratamiento
Los criterios de exclusión son: haber estado hospitalizados
30 días o más de los últimos 90 antes de la selección, tener comorbilidad con
otro diagnostico psiquiátrico y antecedentes de abuso de sustancias.
A los pacientes seleccionados tras aplicar estos criterios
se les somete a un periodo de lavado de 7 días. En caso de que tomaran otro
antipsicótico que no sea aripiprazol se le administra aripiprazol durante 3 días
(para comprobar tolerancia) antes de entrar en el periodo de lavado. Todos los
sujetos han de estar hospitalizados durante este periodo. Los que pasan esta
fase (las pérdidas superan el 30 %) son randomizados para formar los 2 grupo de
estudio, uno con aripiprazol depot (más aripiprazol oral durante las 2 primeras
semanas) y otro con inyección de placebo (más placebo oral durante 2 semanas
para evitar que se destape en ciego). Aun asi el aspecto de ambos difiere, lo
que podría producir que la persona que administra el fármaco conociera a que
grupo pertenece cada paciente.
Se establece la eficacia en base a los cambios en la semana
10 en las escala de PNSS. Como ítem secundario se toma los cambios en la escala
CGIS, también analizados en la semana 10. La razón que postulan para medir los
resultados en la semana 10 y no en la 12 en la cual acaba el estudio en si, es
para evitar el efecto de fin de estudio, que consideran podría producir una
mejoría o empeoramiento en la última semana. La puntuación total de PSP se
evaluó a las 12 semanas o la última visita. Las escalas fueron evaluadas en las
semanas 1, 2, 4, 6, 8 10 y 12. Durante este periodo también se evalúan las
distintas reacciones adversas así como distintos valores metabólicos de cara al
posterior análisis de la seguridad y tolerabilidad.
En cuanto al tratamiento estadístico se usan varias técnicas
que podrían menguar la robustez del estudio. La primera de ellas es el least
esquare mean change (análisis por mínimos cuadrados), en el cual se realizan
las medias de distintos subgrupos (que no quedan especificados) y a continuación partir de ellas la media
global, lo cual se traduce en una posible presencia de sesgos en el caso de que
la distribución de los datos atípicos sea asimétrica. El segundo es el LOCF
(last observation carried forward) que consiste, como su propio nombre indica,
en arrastrar la última observación tomada, convirtiéndola en el dato final.
RESULTADOS
Para los autores los datos demuestran la eficacia, seguridad
y tolerabilidad del aripripazol depot en
concomitancia con la formula oral durante las primeras 2 semanas para el
tratamiento de pacientes adultos con esquizofrenia experimentando una exacerbación
aguda de la psicosis. Ambos endpoints (cambios en las escalas de PANSS y de CGI-S)
se muestran superiores para el aripiprazol sobre el placebo. Asimismo la
reducción significativa en ambas escalas PANSS (positiva y negativa) ya en la
semana 1 demuestra que Aripiprazol depot puede resolver rápidamente tanto los
síntomas negativos como los positivos.
En cuanto a la seguridad y eficacia los autores llegan a la
conclusión de que las puntuaciones en cuanto a efectos adversos y las
mediciones metabólicas sugieren que no hay diferencia significativa entre el
aripiprazol depot y el placebo, a pesar de que faltan pacientes por incluir en
muchas de las mediciones y de que algunos efectos adversos ocurren más
frecuentemente en el grupo tratado con aripiprazol, como la acatisia (en claro
contraste con la mejoría en la escala BANS), la sedación y el aumento de peso.
Este último lo relacionan con la mayor ingesta de comida a raíz de la supuesta
mejoría clínica.
El conjunto de estos datos les lleva a concluir que el
aripiprazol depot es una opción viable para el tratamiento de pacientes que
experimentan una exacerbación aguda de la esquizofrenia.
OPINION PERSONAL
Distintos aspectos llevan a cuestionar las conclusiones a las
que llega el estudio y su validez en general:
La población se seleccionó de distintos centros ubicados en
Estados Unidos, Letonia y Croacia dando como resultado una proporción de personas
afroamericanas del 66% que en nada representa un corte estándar de la
población, menos aún en Letonia y Croacia. Además en Estados Unidos este grupo suele pertenecer
a un estrato social con bajo poder adquisitivo y podrían tener dificultades
para acceder al medicamento, que si bien no es especialmente caro en
comparación con el resto de antipsicóticos atípicos depot tampoco resulta
remarcablemente económico (en España el precio es de 315,49 € la inyección
(4) pero en Estados Unidos asciende a 1450 dólares, según
datos de The medical letter). Los criterios de inclusión y exclusión resultan
algo capciosos al no representar en absoluto la población que en la práctica
clínica seria susceptible de hacer uso del medicamento; incluye solo a los
pacientes que han demostrado una buena respuesta (sin establecer siquiera una
definición de la misma, simplemente basándose en el ambiguo concepto de
“opinión del autor”) y excluye a aquellos que presentan elementos de mal pronóstico
clínico, como son la presencia de otras enfermedades psiquiátricas
concomitantes y a los pacientes con historial de abuso de drogas.
En cuanto al estudio en si, las grandes pérdidas que
presenta hacen difícil creer que pueda aportar alguna evidencia real
significativa. Las pérdidas sufridas antes de la fase de aleatorización son del
32,8% y las posteriores son aún mayores, con un 35,7% y un 50,6% para el
aripiprazol depot y el placebo respectivamente. Solo estos datos por separado
ya deberían hacer que nos plantearamos muy seriamente la validez de cualquier
conclusión extraída del estudio.
El tratamiento estadístico, lejos de intentar paliar estas
pérdidas, las potencia usando el método antes comentado LOCF (last observation
carried forward), convirtiendo los datos de estas en datos finales. Ello
implica la asunción de que los valores permanecen constantes después de la
última observación, para lo cual no se tiene evidencia alguna (5).
Además este método no nos permite conocer la incertidumbre estadística. El otro
método que llama la atención es el análisis por mínimos cuadrados (least
esquare mean change) que ya se mencionó más arriba y que no pormenorizan para
ver si su aplicación es correcta en este caso (6) (si la distribución
de los datos atípicos es asimétrica, este método puede no ser el más adecuado).
En el apartado de seguridad y eficacia se detallan los datos
obtenidos (no se hace mención a cuando se toman esto) mediante una tabla con
los distintos síntomas y las mediciones de los valores metabólicos, estableciendo
una comparación entre el aripiprazol y el placebo. En algunos apartados no
aparecen evaluados la totalidad de los pacientes que completaron el estudio,
arrojando así unos resultados parciales. También llama la atención que algunos
efectos adversos medidos en las escalas de evolución, las cuales indican una
mejoría en los pacientes tratados con aripiprazol, se presentan con más
frecuencia en este grupo que en el grupo placebo, como en el caso ya mentado de
la acatisia.
Por todo ello, la única conclusión que podemos sacar es que
resulta imposible sacar conclusión alguna en claro. Los numerosos sesgos e
incorreciones, así como el tratamiento de estos, dejan de manifiesto la poca
robustez del estudio para aportar pruebas fehacientes de la utilidad de la
forma depot del aripiprazol en pacientes adultos con exacerbación aguda de la
esquizofrenia. Es una pena que un medicamento con unas características
potencialmente útiles para su utilización clínica venga acompañado de estudios
tan poco concluyentes.
REFERENCIAS
(1)
http://www.psychiatrist.com/jcp/article/Pages/2012/v73n05/v73n0508.aspx
(5)
http://www.nesug.org/proceedings/nesug09/po/po12.pdf
(6)
http://support.sas.com/documentation/cdl/en/statug/63033/HTML/default/viewer.htm#statug_glm_a0000000861.htm
ARTICULO ORIGINAL
http://www.psychiatrist.com/jcp/article/Pages/2014/v75n11/v75n1107.aspx
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