A continuación se expone un resumen de un ensayo clínico sobre un fármacos que puede tener una trascendencia importante. He traducido literalmente el resumen, luego he hecho una traducción libre del cuerpo del artículo. Mediante el hipertexto se puede llegar al original. Finalmente he hecho un análisis crítico del ensayo.
Emilio Pol Yanguas
Eficacia y seguridad de una formulación de paliperidona palmitato para
tres meses vs placebo para prevención de recaídas en la esquizofrenia. Un
ensayo clínico randomizado.
Berwaets J, Liu
Y, Gopal S, Nuamah I, Xu H, Savitz A,
Coppola D, Schotte A, Remmerie B, Maruta
N, Hough D
JAMA
Psychiatry. 2015;72(8):830-839.
doi:10.1001/jamapsychiatry.2015.0241
Resumen:
La falta de adherencia al
tratamiento y las recaídas son problemas comunes en pacientes con esquizofrenia. La formulación de paliperidona
palmitato de larga duración para 3 meses, debido a su vida media de eliminación
extendida, puede ofrecer una valiosa opción terapéutica para estos pacientes.
Objetivo: Evaluar la eficacia y
seguridad de la formulación trimestral de paliperidona palmitato vs placebo
para retrasar el tiempo hasta la recaída de los síntomas de esquizofrenia
Diseño, lugares y participantes:
Este ensayo multicéntrico, randomizado, se realizó desde el 26 de abril del
2012 hasta el 9 de abril del 2014, en 8 países,
constó de 4 fases: fase de cribado de 3 semanas, fase de transición
abierta con dosificación flexible de 17 semanas, fase abierta de mantenimiento
de 12 semanas y fase de doble ciego con finalización abierta. De 506
participantes enrolados (edades entre 18 y 70 años; con diagnóstico de
esquizofrenia acorde al DSM-IV-TR), 305 fueron randomizados a paliperidona
palmitato trimestral (n=160) o placebo (n=145) en la fase doble ciego.
Intervención: Los pacientes recibieron dosis mensuales de la formulación
de paliperidona palmitato para un mes (50, 75, 100 o 150mg de base) durante la
fase de transición, seguido por una única dosis de la formulación para tres
meses (3,5 veces la dosis estabilizada
de paliperidona palmitato para un mes) durante la fase de mantenimiento. Los
pacientes estabilizados fueron aleatorizados a recibir una dosis fija de la
formulación de paliperidona palmitato para 3 meses (175, 263, 350 o 525mg de
base) o placebo cada 3 meses durante la fase doble ciego.
Variables y medidas resultado
principales: Tiempo desde randomización hasta el primer evento recaída (tiempo
hasta recaída) en la fase doble ciego
Resultados: En el análisis
intermedio, el tiempo hasta recaída fue significativamente diferente en favor
del grupo paliperidona palmitato vs grupo placebo (cociente de riesgo = 3,45; IC95%:
1,73-6,88; p<0,001); el tiempo mediana hasta recaída fue de 274 días para
placebo pero no pudo estimarse en el grupo paliperidona palmitato para 3 meses.
Un comité independiente de seguimiento de los datos recomendó la terminación
temprana del estudio debido a la eficacia. En la fase doble ciego, 183 de 305
pacientes (62%con paliperidona palmitato para 3 meses; 58% con placebo)
tuvieron al menos un efecto adversos emergente durante el tratamiento; los que
se presentaron más frecuentemente en le grupo paliperidona palmitato que en el
grupo placebo fueron cefalea (9% vs 4%), aumento de peso (9% vs 3%),
nasofaringitis (6% vs 1%), y acatisia (4% vs 1%).
Conclusiones y relevancia:
Comparada con placebo, la formulación de paliperidona palmitato para 3 meses
administrada 4 veces al año, retrasa significativamente el tiempo hasta recaída
en pacientes con esquizofrenia. La formulación para tres meses fue generalmente
tolerada y tiene un perfil de seguridad coherente con otras formulaciones
comercializadas de paliperidona.
Registro de ensayo:
clinicaltrials.gov Identificador: NCTO1529515.
La justificación del ensayo se fundamenta en la idea de que los
sujetos con esquizofrenia carecen de capacidad de comprender su estado, y que por ello rechazan tomar los fármacos
antipsicóticos, que según los autores estas personas necesitan para reducir la
frecuencia de recaídas. Consideran que las formar inyectables de larga duración
son adecuadas para asegurar el cumplimiento, y presentan ventajas respecto a la
administración diaria por vía oral de los fármacos. Si las fórmulas de
administración mensual se han mostrado ventajosas, tanto más ventajosas deben
mostrarse las de administración
trimestral.
Método:
Pacientes: Edad entre 18 y 70 años inclusive, diagnóstico de
esquizofrenia (DSM-IV-TR), de al menos 1 año antes, con puntuación PANSS en el
cribado y basal < 120. Debían tener residencia estable en los 3 meses
previos al cribado. Los investigadores fueron instruidos para buscar la autorización
de un controlador médico si consideraban que un sujeto del estudio debía
permanecer ingresado durante más de 10 días consecutivos- Este controlador
médico debía asegurarse que ningún paciente permaneciera ingresado si estaba
estable después del día 8º de la fase de transición abierta, es decir tras la
2º dosis de paliperidona palmitato para 1 mes. Los pacientes no debían entrar
en la fase de mantenimiento abierta y recibir una inyección de paliperidona
palmitato para 3 meses, si el paciente permanecía hospitalizado en ese momento
(durante las 17 semanas de la fase de tratamiento abierto con paliperidona
palmitato para 1 mes), independientemente de su presentación clínica. A los
pacientes se les permitió la asistencia de una persona identificada para
asegurar el cumplimiento con el tratamiento a estudio y los procedimientos, incluyendo la alerta al
personal del ensayo ante cualquier signo de recaída. Los criterios mayores de
exclusión fueron: diagnóstico DSM-IV principal activo de otro trastorno psiquiátrico
diferente de esquizofrenia, riesgo significativo de conducta suicida, historia
de dependencia a sustancias en los 6
meses previos al cribado, ingresado de forma involuntaria en un hospital
psiquiátrico en el momento de cribado, padecer discinesia
tardía, o cualquier neoplasia maligna en los 5 años previos (excepto carcinoma
basocelular).
El protocolo del ensayo ha pasado
revisión por los preceptivos comités independientes de ética, y eran conformes
con la Declaración de Helsinki.
Diseño, aleatorización, cegado: El estudio aleatorizado, doble
ciego, controlado con placebo, efectuado entre 26-04-2012 a 09-04-2014, en 64
centros de 8 países (Ucrania, EEUU, Rumania, Colombia, Malasia, México, Turquía
y Corea del Sur. El estudio consistió en
4 fases: 1º) cribado y fase de prueba de
tolerabilidad oral (≤3 semanas); fase abierta de transición (17 semanas); fase
abierta de mantenimiento (12 semanas), y fase doble ciego (con final abierto).
En la fase de transición todos los pacientes, excepto los que ya estuvieran
tomando antipsicóticos inyectables de larga duración, comenzaron a recibir
paliperidona palmitato para 1 mes durante 120 días según el siguiente esquema: 1º día 150mg, 8º día 100mg, días 36 y 64 dosis
flexibles entre 50, 75, 100 o 150mg según criterio clínico, día 92º la misma
dosis que el 64º. Al inicio de la fase abierta de mantenimiento, los pacientes
recibieron paliperidona palmitato para 3
meses en una dosis igual a 3,5 veces la recibida el día 92º (si un sujeto recibía 50mg c/28 días se
administró 175mg c/90 día, si recibía 75mg c/28 día pasó a recibir 263mg c/90
días; a 100mg c/28 día le correspondían 350mg c/90 días, y por último 150mg c/28 días se correspondían con 525mg
c/90 días. Los que previamente tomaran antipsicóticos LAI, la 1º dosis de
paliperidona palmitato para 1 mes se administró transcurrido un intervalo de
dosis desde la última inyección de aquel.
En la fase doble ciego, los
pacientes se randomizaron en un esquema 1:1 (continuar con paliperidona
palmitato para 3 meses o cambiar a placebo-Intralipid 20%), generado mediante
un programa informático accesible en la web y activado por la voz, preparado
por el patrocinador del estudio. La randomización se realizó de forma
balanceada mediante bloques permutados y
estratificada por centros. Las inyecciones se aplicaron por el
administrador de la medicación, a dosis fijas cada 3 meses, manteniendo ciego
al paciente y al equipo investigador sobre el grupo asignado.
Un comité independiente realizó
seguimiento de seguridad cada trimestre
y un análisis intermedio de eficacia a ciegas, planificado después de la
recaída 42, y un análisis completo tras la recaída 70, proporcionando
recomendaciones sobre modificar, parar o continuar el ensayo.
Evaluación de la eficacia: La principal variable de eficacia fue el
tiempo desde la randomización a la primera recaída durante la fase doble ciego.
La recaída se definió como el 1º de los siguientes sucesos: (1) hospitalización
por síntomas de esquizofrenia; (2) incremento del 25% en la puntuación PANSS
total desde la randomización, durante 2
evaluaciones consecutivas separadas entre 3 y 7 días para pacientes con más de
40 puntos en la aleatorización o un incremento de 10 puntos para pacientes
puntuando 40 o menos en la randomización; (3) incremento en las puntuaciones de
diferentes ítems PANS: delirio,
desorganización conceptual, conducta alucinatoria, suspicacia/persecución,
hostilidad o falta de cooperación durante dos evaluaciones consecutivas
separadas entre 3 y 7 días; (4) autolesión deliberada clínicamente
significativa o conducta violenta que resulta en suicidio, lesión o daño
significativo; o (5) ideación suicida u homicida y conducta agresiva.
Variables de eficacia secundarios
fueron: el cambio desde la línea basal al punto de finalización del estudio en
la puntuación PANSS total, subescalas, factor-5, cambio en la puntuación de la escala de impresión clínica global de
gravedad, y puntuaciones en el desempeño `personal y social.
Evaluación de seguridad: Incluyo los efectos adversos emergentes
durante el tratamiento (TEAE), escalas de puntuación de síntomas
extrapiramidales (EPS), resultados de pruebas de laboratorio clínico, medición
de signos vitales, electrocardiograma de 12 derivaciones, hallazgos de los
exámenes físicos, y evaluación del lugar de inyección.
Análisis estadístico. Se emplea el método de Kaplan-Meier y la prueba log-rank para comparar el tiempo
hasta recaída en los dos grupos. El resto de variables de eficacia se compararon con tratamiento y país como factores y valores a la entrada
en la fase doble ciego como covariables. Se construyeron modelos de riesgo
proporcional de Cox para determinar el efecto de covariables (edad, sexo, raza, índice de masa corporal y
región geográfica) sobre la variable resultado principal. Se calcularon los mínimos
cuadrados estimados de las diferencias
entre tratamientos y el intervalo de confianza al 95%.
Resultados: De 620 pacientes
en la fase de cribado/tolerancia oral,
506 sujetos pasan a la fase de transición (pérdidas 18%); durante la
fase de transición se excluyeron otros
127 (25% salieron del ensayo
otros 74 pacientes (20% de exclusiones en esta fase, 40% desde la fase de
transición, y 51% desde la fase de cribado/oral). De los 305 pacientes
aleatorizados, a 160 les correspondió la formulación de paliperidona palmitato
para 3 meses de los que se excluyeron 12 sujetos quedando 148 sujetos , y a 145
placebo de los que se excluyeron 23 quedando 122 sujetos en el momento de
finalizar la fase doble ciego. En total,
al final del estudio se excluyeron 8% de sujetos durante la fase doble ciego
aleatorizada. Al final de ensayo y considerando desde el inicio de la fase de
mantenimiento se excluyeron el 29% de los sujetos, desde el inicio de la fase
de transición el 47%, y considerando el inicio del cribado/tolerancia oral el
56%.
En el análisis intermedio a las
42 recaídas, no se habían excluido a 283 sujetos en fase doble ciego, 148 en el grupo
palmitato de paliperidona para 3 meses y 135 en el grupo placebo, de estos habían
recaído 11 (7%) y 31 (23%) respectivamente. La diferencia fue estadísticamente
significativa. No se pudo estimar la
diferencia en el tiempo hasta recaída (que era la variable principal de
valoración de la eficacia). Los resultados al cierre del estudio confirmaron
los resultados del análisis intermedio.
Los resultados de las variables
secundarias también se mostraron favorables a paliperidona palmitato para 3
meses, la subescala PANSS para síntomas negativos y el factor de síntomas
negativos, que no mostraron diferencias entre
fármaco y placebo.
Seguridad. No se informa de
cuantos pacientes presentaron eventos adversos en la fase de tolerancia oral. De
los 506 sujetos que entran en la fase de transición, y antes de entrar en la
fase doble ciego, 330 sujetos (65%)
sufrieron eventos adversos. De los 305
que entraron en la fase doble ciego, 60% padecieron eventos adversos; 62% de
los que recibieron paliperidona palmitato para 3 meses vs 58% de los que
recibieron placebo. Se consideró que el 19% de los sujetos en el grupo placebo
y el 34% de los del grupo PP3m padecieron afectos adversos posiblemente
relacionados con el fármaco.
Se informa de los eventos que
llegaron a padecer al menos el 2% de los sujetos del grupo con paliperidona
palmitato para 3 meses durante la fase
de mantenimiento (379 sujetos), estos fueron: ansiedad (6%), insomnio (5%),
aumento de peso (4%), y cefalea (3%). Los efectos extrapiramidales más
frecuentes en esta fase fueron hipercinesia (2%) y parkinsonismo (1%). Solo 0,3% de los sujetos en esta fase
presentaron hiperglucemia del tipo diabetes mellitus II. Entre los acontecimientos adversos que
condujeron a la retirada del tratamiento en más de un sujeto fueron trastornos
psiquiátricos 1%, y esquizofrenia 0,5%.
Durante la fase doble ciego, los
acontecimientos adversos que fueron más frecuentes con el fármaco que con
placebo fueron, cefalea (9% vs 4% respectivamente), incremento de peso (9% vs
3%), nasofaringitis (6% vs 1%), efectos extrapiramidales (8% vs 3% - acatisia
4% vs 1%). Los acontecimientos adversos más frecuentes con placebo que con el
fármaco fueron ansiedad (11% vs 8%), insomnio (12% vs 7%) y disminución del
peso (8% vs 1%). Experimentaron hiperglucemia 6% con placebo vs 3% con fármaco,
pero el aumento de peso clínicamente significativo ocurrió más con fármaco que
con placebo 1%vs 10%. Presentaron
reacción en el lugar de inyección 4% de sujetos con fármacos. 2% de las mujeres
presentaron amenorrea en el grupo activo. Presentaron aumento de la frecuencia
cardíaca (respecto al estado predosis) 7% de los sujetos con placebo frente a
2% de los que recibieron fármaco. Los acontecimientos graves fueron más frecuentes con placebo 10% que con
fármaco 3%, principalmente relacionados con aumento de la sintomatología
psiquiátrica. Solo hubo un caso de acontecimiento adverso condujo a abandono
del estudio durante la fase doble ciego (aumento de transaminasas en el grupo
placebo). No hubieron muertes en la fase doble ciego, solo se produjo una
muerte durante el estudio y fue un sujeto que recibía paliperidona palmitato
para 1 mes.
Conclusión:
En comparación con placebo, la formulación para 3 meses de paliperidona
palmitato retrasa significativamente el tiempo hasta la 1º recaída en pacientes
con esquizofrenia previamente tratados con la formulación de paliperidona
palmitato para 1 mes durante al menos 4
meses. Esta formulación presento un perfil de seguridad similar al de otras
formulaciones de paliperidona ya en el
mercado. El intervalo entre dosis prolongado puede facilitar el cumplimiento a
largo plazo facilitando el seguimiento, la mejoría funcional y la calidad de
vida.
Mi opinión sobre
el artículo
A grandes rasgos: Se trata de un ensayo de
enriquecimiento en el que seleccionan pacientes para que toleren y respondan a
paliperidona palmitato para 3 meses. Una vez mantenidos durante cierto tiempo
con el fármaco, este es retirado de forma aleatoria a parte de los sujetos,
sustituyéndolo por placebo y se mide el porcentaje de recaídas en cada grupo.
Por tanto lo que se mide es el efecto sobre las recaídas de la retirada brusca
del medicamento, más que el beneficio de seguir administrándolo o no.
La evaluación de eficacia se hace al llegar a un
número determinado de recaídas, y no trascurrido un tiempo prefijado, es bien
sabido que los problemas de retirada se manifiestan antes que las verdaderas
recaídas. Y el aparente beneficio sería más bien un daño, ya que las recaídas
son realmente reacciones de supresión brusca del fármaco. La paliperidona tiene
una vida media de eliminación cortísima, de hecho la forma oral debe ser
administrada en una formulación de liberación modificada (OROS) para alcanzar lograr una toma diaria.
Cuando se administran formas inyectables de depósito, la caída de concentraciones
plasmáticas de fármaco o aparente vida
media de eliminación refleja realmente la velocidad prolongada de liberación
desde los depósitos de fármaco administrados intramuscularmente. Una vez
agotados los depósitos, la velocidad de
desaparición del fármaco en sangre es muy rápida, ya que viene determinada por
la vida media de eliminación de la paliperidona (la misma que por vía oral), es
lo que se conoce como modelo flip-flop. Si la formulación está diseñada para
ser administrada cada 3 meses, es de suponer que tras una administración se
mantengan niveles plasmáticos “efectivos” durante más de 3 meses, por tanto no
cabe esperar diferencias en las recaídas entre placebo y fármaco durante las
primeras pocas semanas de la fase doble ciego (y las diferencias que se
produjeran serian atribuibles a escape
de ciego), pero si durante los primeros meses, de hecho el grueso de recaídas,
y el empeoramiento de la puntuación PANSS, se produce tras la semana 4 , para
mantenerse estable, no empeorar, tras la semana 24.
Ya en la fase de cribado empiezan los problemas de
información. De 620 pacientes sometidos a cribado, solo 506 llegan a la fase de
transición. Puesto que dentro del cribado se incluyó un aprueba de tolerancia
oral (esta fase debería haberse hecho de forma separada), debería informarse de
cuanto sujetos se sometieron a esta prueba y toleraron. Se indica asimismo que
2 sujetos que pasaron la fase de cribado fueron retirados entes de recibir la
1º dosis de pp1m (paliperidona palmitato para 1 mes) sin indicar la razón para
ello.
De los 506 que inician la fase de transición, solo
alcanzaron la fase doble ciego 305, es decir
se excluyeron el 40% de los sujetos en 29 semanas. Una fracción
considerable. Pero ya en la fase doble ciego aleatorizada, de 145 sujetos con placebo
se excluyeron 23, quedando 122, de estos, recaen 42, y no lo hacen 80 (es decir
si dejamos de dar el fármaco, recaen 1 de cada 3 pacientes, mientras que 2 de cada tres se mantienen sin recaídas –
66%). Dado que se trata de un estudio de retirada del fármaco, la verdadera
conclusión es que el fármaco se le puede retirar sin riesgo de recaída a 2 de
cada 3 pacientes. Si además se considera que de los 160 sujetos aleatorizados a
continuar con el fármaco se excluyeron 12, quedando 148, de estos recayeron 14,
esto es, recaen 1 de cada 10. De cada 100 sujetos tratados, no se benefician de
continuar con el tratamiento 10 (los que caen con tratamiento) más 60 (2/3 de 90 que quedan) qué no recaerían
incluso con la retirada brusca; lo que da un total de 70% pacientes a los que
no les beneficia continuar con el tratamiento.
Calculando de otro modo, de 100 pacientes a los
empezáramos a tratar con
paliperidona LAI fármaco, 60
responderían y tolerarían el fármaco, 40 recaerían o no tolerarían. Si a los 60
que se mantendrían con el fármaco, se les retirara bruscamente, recaerían
1/3 de estos, es decir 20, mientras que
40 no recaerían con la retirada del fármaco (y dejarían de tener efectos
adversos). Es decir de cada 100 pacientes tratados solo 20 se benefician de
usar crónicamente el fármaco (1 de cada 5).
En la evaluación de seguridad se mezclan fracasos
terapéuticos y efectos de retirada del medicamento con efectos adversos de la
administración de los fármacos. Además la búsqueda y registro de
acontecimientos adversos no está adecuadamente sistematizada. En el protocolo, presentado
en la información complementaria on-line, no se indica que exploración física
se realizará (salvo temperatura, peso y circunferencia abdominal), no se
especifican las pruebas de laboratorio mínimas a realizar, no hay una
sistemática para la detección y registro de efectos adversos (como UKU u otra
similar).
Entre los efectos adversos se incluyen aspectos que ya
se han evaluado en eficacia, como reagudización
de esquizofrenia (10% de sujetos en el grupo placebo vs 1% en el grupo
PP3), otras veces se considera la desaparición de un efecto adversos como una
acontecimiento adverso, por ejemplo pedida
de peso (8% entre el grupo asignado a placebo frente a 1% con PP3m·). Aun así,
solo el 19% de los sujetos asignados a placebo presentan acontecimientos
adversos “posiblemente relacionados con el medicamento” a juicio de los
investigadores, frente a 34% en el grupo PP3m.
La incidencia durante la fase doble ciego, de efectos
extrapiramidales diversos es del 5% en el grupo placebo frente al 12% en el
grupo PP3m.Un paciente con PP3m prersento un alargamiento del QTC calculado con
la formula de Bazett, >60mseg, pero ninguno el el grupo placebo. Durante el
estudio se produjo una muerte, previa al doble ciego, en un sujeto tratado con
PP1m. Durante la fase doble ciego hubo que retirar a 6 sujetos por conductas violentas, autoagresión
deliberada o ideación suicida u homicida. 2 casos en al grupo placebo y 4 en el
grupo PP3m.
Considerando los datos anteriores, podremos construir
el siguiente árbol de decisión
|
Pacientes
candidatos N (%)
620 (100)
|
Pacientes
estabilizados
N (%)
270 (44%)
|
|
Probabilidad
del suceso
| ||
|
Continúan
con PP3m (f)
148
|
|
|
| ||
|
|
Con RAM
|
F, R, RAM
| |||
|
|
0,34
|
0,03
| |||
|
Recaen (R)
|
Sin RAM
|
F, R, sRAM
| |||
|
|
14/148
(0,10)
|
0,66
|
0,07
| ||
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
No recaen
(nR)
|
Con RAM
|
F, nR, RAM
|
|
|
|
|
134/144
(90%)
|
0,34
|
0,30
|
|
|
|
|
|
Sin RAM
|
F, nR,
sRAM
|
|
|
|
|
|
0,66
|
0,60
|
|
|
|
| |||
|
|
| ||||
|
Pacientes
perdidos N (%)
350 (56%)
|
Se retira
PP3m (P)
122
|
|
|
| |
|
|
Con RAM
|
P, R, RAM
| |||
|
|
0,19
|
0,06
| |||
|
Recaen
|
Sin RAM
|
P, R, sRAM
| |||
|
|
|
|
42/122
(0,34)
|
0,81
|
0,28
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
No recaen
|
Con RAM
|
P, nR, RAM
|
|
|
|
|
80/122
(0,66)
|
0,19
|
0,13
|
|
|
|
|
|
Sin RAM
|
P, nR,
sRAM
|
|
|
|
|
|
0,81
|
0,53
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
En la información suplementaria “on-line” se indican
las pérdidas del estado de sujeto en remisión durante la fase doble ciego. No
indica definición de tal estado. Al inicio de esta fase se encontraban en
remisión 82 de los 145 sujetos del grupo placebo y 80 de los 160 del grupo
PP3m. Al pie de tabla los autores hacen notar que en la semana 36 de los 12 pacientes que quedaban en el grupo
placebo, 7 estaban en remisión, mientras que en el grupo PP3m continuaban en
remisión 12 de los 13 que permanecían en el estudio. Esta el la semana más
favorable al fármaco. Sin embargo, si se toma como referencia la semana 40
encontramos que en el grupo placebo quedaban 8 sujetos de los cuales 5
continuaban en remisión, frente a ningún paciente en remisión de los 8 que
quedaban en el grupo PP3m. Y si vamos a la semana 48 final, en el grupo placebo
quedaba solo 1 paciente y no estaba en remisión, mientras que en el grupo PP3m
quedaban 4 sujetos de los cuales solo 2 estaban en remisión. Estos dato son
parecen muy favorables. Es decir de 80 pacientes en remisión en el grupo con
placebo, al cabo de 48 semanas ninguno conservó este estado, mientras que en el
grupo con PP3m, de 80 en remisión al cabo del mismo tiempo 2 pacientes
conservaban este estado. Tasas de remisión de 2/80 no son para tirar cohetes,
además todos perdieron este estado en algún momento…
Durante el estudio se permitió el uso de
antiparkinsonianos, benzodiazepinas, hipnóticos Z, antidepresivos también el
uso de psicoterapias. Nada se informa al respecto, excepto en el material
suplementario, que se informa sobre el consumo de antiparkinsonianos durante la fase doble ciego. No hay más información referente a medicación concomitante. Esta
es una laguna grave, ya que cambios en el uso de antidepresivos, propranolol ansiolíticos
e hipnóticos por si mismo pueden explicar las diferencias entre grupos
El estudio se realiza en países, de medio-bajos
ingresos (Malasia, Corea del Sur, Turquía, Rumania, Ucrania, Colombia, México,
y en Estados Unidos. Dado el elevado coste del paliperidona, oral y mensual, es
de suponer que también será elevado el coste de paliperidona trimestral, así
que estos países difícilmente se beneficiaran de un fármaco tan caro
La premisa de partida es falsa, se afirma en la
introducción, sin referencias bibliográficas, que los médicos suelen
sobrestimar el grado de cumplimiento de los pacientes con esquizofrenia.
Por último a lo largo del texto y sin venir a cuento o
traído por los pelos, hay periódicamente una insistencia en que la dosis más
alta es la que rendía mejores resultados, pero el estudio no tiene ni por asomo
un diseño para estudiar la relación dosis/efecto.
Aunque se dice que los datos biofarmacéuticos y
farmacocinéticos serán objeto de otra publicación, en el material suplementario
se informa brevemente. En la gráfica presentada puede observarse que salvo para
la dosis más baja, para la cual se observa una tendencia descendente, con el
resto de las dosis de PP3m se observa una tendencia a la acumulación, tendencia
al alza. Los niveles máximos presentados son los obtenidos 4 semanas tras la
inyección, por lo que desconocemos si representan los verdadero Cpmax y
Tmax.
Si la randomización era por bloques y separado para
cada centro, resulta estraño el desequilibrio antes de retirada entre los grupos.
Por último, existe un notable conflicto de intereses.
El estudio está patrocinado por la industria farmacéutica. Varios de los
autores son empleados de la industria farmacéutica (Janssen y de Johnson &
Johnson), el resto ha recibido dinero en otros conceptos distintos del salario
de estas empresas. El patrocinador tiene un papel importante en el diseño, la
realización, recogida, manejo, análisis e interpretación de los datos; en la
preparación, redacción y aprobación para publicación del informe del ensayo
clínico. El comité independiente de seguimiento ha sido convenido con Janssen,
empresa a cuya cuenta corrieron los estipendios de dicho comité.
Anónimo había realizado un comentario, que al tratar de responder he borrado.
ResponderEliminarEn él decía que parecía mas lógico haber comparado paliperidona palmitato inyectable trimestral con paliperidona palmitato inyectable mensual. Decía no entender la comparación con placebo.
Respuesta
Comparto contigo (Anónimo) tu sugerencia de que si paliperidona palmitato mensual era más eficaz que placebo para prevención de recaídas, entonces no es ético el empleo de placebo. Por tanto, estamos ante un ensayo falto de ética. O, ¿es que quizá plaliperidona palmitato mensual no es un tratamiento realmente eficaz para prevención de recaídas?.
El uso de placebo es doble mente perverso, no solo por evitar la comparación con lo que se considera mayoritariamente el tratamiento patrón, sino también porque con el uso de placebo lo que realmente se está haciendo es producir una deprivación rápida de fármaco, y así provocar una mayor susceptibilidad a la recaída. De hecho el diseño del estudio que implica una continuidad del mismo hasta obtener un número determinado de recaídas, es coherente con este uso perverso del placebo. Con la deprivación se conseguirá muy tempranamente recaídas en el grupo con placebo –que no son realmente recaídas sino psicosis provocadas o al menos facilitadas con la retirada brusca del antipsicótico.