1Universidad Miguel Hernández de Elche. 2Hospital psiquiátrico provincial Doctor Esquerdo.
Palabras
clave: Enuresis, sialorrea, prevalencia, registro, clozapina, efectos
adversos.
Resumen
Introducción: La
enuresis (micciones involuntarias) y la sialorrea (producción excesiva de
saliva), son dos efectos adversos relacionados con el uso de neurolépticos de segunda generación, entre ellos, el que
presenta los porcentajes más elevados de enuresis es la clozapina.
Material y métodos:
se ha llevado a cabo un estudio retrospectivo de 4 meses haciendo una revisión
del historial clínico. De los 129 pacientes de nuestra población, anotamos los
que actualmente están en tratamiento con clozapina, los que presentan enuresis,
y los que presentan sialorrea. Por otra parte, consultamos con el personal
auxiliar de enfermería, encargado de realizar el cambio de sábanas en las camas
de los pacientes, cuáles presentaban enuresis nocturna. Para medir la calidad
de registros por el personal facultativo en la historia clínica informatizada,
se ha hecho un índice Kappa, comparando los registros del personal médico,
frente a las notificaciones del personal auxiliar de enfermería.
Resultados: La prevalencia de enuresis
nocturna en pacientes que reciben clozapina es del 26% (IC95%= 11,94-39,35); los que no toman clozapina es
del 8% (IC95%= 2,24-13,31); de sialorrea tomando
clozapina es del 16% (IC95%= 4,06-26,71);
de sialorrea sin tomar clozapina es el 3% (IC95%= 0-7,04). En los pacientes que
toman clozapina, el 30% de los casos de enuresis están registrados en el
programa informático. Los pacientes que no toman clozapina, el 15% de los casos
de enuresis aparecen apuntados.
Discusión: los
ensayos clínicos realizados dicen que la prevalencia de enuresis en pacientes
tratados con clozapina es del 20%. Sin embargo, en la ficha técnica del
principio activo, aparece como una reacción adversa frecuente (1/100). En
nuestro estudio se observa una prevalencia del 26%, un poco más alta, aunque el
intervalo de confianza incluye la proporción propuesta por los estudios, pero
comparándola con la ficha técnica es un orden de 10 veces superior los
resultados que tenemos. En cuanto a la sialorrea, aparece como efecto adverso en
la ficha técnica como muy frecuente (más de 1/10), con lo que concuerda con
nuestros resultados.
Conclusiones: la
notificación de reacciones adversas mediante la inclusión en la historia
clínica informatizada está infranotificada. Aparte, podemos comprobar que para
la clozapina deben de valorarse más los efectos adversos de este fármaco a la
hora de prescribirlo, ya que la enuresis está infradiagnosticada también.
Introducción
La clozapina es un antipsicótico atípico de la clase de las
dibenzodiazepinas, útil en el tratamiento de las esquizofrenias resistentes. Fue
el primero de una serie de fármacos diseñados para el tratamiento de la
esquizofrenia y otros trastornos psicóticos denominados antipsicóticos
atípicos. Tras diversos ensayos clínicos, se comprobó la eficacia de la
clozapina como neuroléptico y como preventor de crisis psicóticas en pacientes
con esquizofrenia. Los ensayos clínicos comprobaron que los efectos
extrapiramidales de los fármacos denominados “típicos” no se producían tanto en
los tratados con clozapina. (1)
Sin embargo, a medida que se fueron realizando más
estudios, se vió la existencia de otros efectos adversos a este medicamento.
Provoca una fuerte sedación, aumento de peso, tiene efecto hipotensor, se ha
asociado a aparición de síndrome metabólico y en los años 70, se documentaron
casos de agranulocitosis, desde esos casos se realiza mensualmente un hemograma
para comprobar si ha aparecido o no este último efecto adverso. Actualmente,
por sus efectos adversos, dentro de las guías de tratamiento de la psicosis,
está la clozapina propuesta como segunda elección, en casos de pacientes
refractarios o que no respondan al tratamiento antipsicótico. (2)
La enuresis nocturna (micción involuntaria durante el
sueño) es un efecto adverso a este fármaco, descrito en la bibliografía con un
rango que va desde el 0,23% al 41%. Este efecto adverso resulta discapacitante
personal y socialmente para el paciente, ya que a menudo le imposibilita a
compartir alojamiento o cama con otra persona, unido a los gastos que acarrea
la limpieza de la ropa de cama, o incluso los gastos hospitalarios derivados de
posibles infecciones urinarias o utilización de fármacos para evitar este
efecto adverso.
La enuresis se suele tratar con fármacos correctores, como
biperideno y trospio, que tienen un efecto anticolinérgico, y la amitriptilina,
que tiene un efecto antimuscarínico y produce retención urinaria. (3)
La sialorrea (producción excesiva de saliva) también es un
efecto adverso de este fármaco, y sus tasas en la bibliografía son del 10 al
80%. Es un clásico efecto secundario de fármacos colinérgicos muscarínicos. La
gran mayoría de los fármacos antipsicóticos producen esta sialorrea por su
efecto colinérgico a nivel sistémico. Por este efecto adverso, se suelen
dispensar principios activos como la clonidina, que por su estimulación de los
receptores α-2 selectivos reduce la producción de saliva. (4)
No existe abundante bibliografía estudios que relacione los
efectos adversos a los medicamentos antipsicóticos (como la clozapina) y la
autoestima, o el estigma social que se genera. Es difícil discernir el estigma
social que causa la propia enfermedad mental, con estas reacciones como la
incontinencia nocturna o la hipersalivación. Hay que recordar el hecho de que
estos efectos adversos al medicamento generan problemas como abandono de la
medicación, demanda de disminución de dosis o cambio de estrategia terapéutica,
y a menudo es por intentar eliminar esas reacciones adversas y el estigma
social que provocan. La propia autoestima de los pacientes puede ser gravemente
dañada por presentar incontinencia nocturna, ya que a menudo le imposibilita a
compartir cama con otra persona. (5)
El objetivo principal del trabajo es determinar la
prevalencia de enuresis nocturna y sialorrea en pacientes tratados con
clozapina, y compararlo con el registro informatizado por el personal
facultativo del hospital de los últimos 3 meses.
Material y métodos
Se realizó un estudio retrospectivo con 129 pacientes
(actualmente el número de pacientes del centro psiquiátrico Doctor Esquerdo).
Se incluyó a todos los pacientes dentro de este estudio, y no hubo criterios de
exclusión. Para revisar historia clínica informatizada, utilizamos el HISCLIPA,
perteneciente a la diputación de Alicante. De las historias clínicas se hizo
una búsqueda de los pacientes que presentaban sialorrea, enuresis, los que
estaban en tratamiento con clozapina y cuánta dosis tenían pautada, los que
tenían prescrita clonidina, los tratados con antipsicóticos típicos y atípicos,
los que seguían un tratamiento con fármacos correctores (biperideno, trospio,
amitriptilina). Unido a la búsqueda en la historia clínica, se consultó al
personal de enfermería encargado del mantenimiento de la higiene en las camas
de los pacientes.
La catalogación de que un paciente tuviese enuresis
nocturna, ha sido considerada en el HISCLIPA por el personal médico, y el
personal de enfermería, por estar en contacto con los pacientes y declarar una
frecuencia de más de 1 vez cada mes de micción nocturna. La presencia de
sialorrea, se ha realizado por la observación clínica del personal facultativo
del hospital.
Se ha realizado una base de datos del programa estadístico
SPSS. Los cálculos estadísticos de significación chi-cuadrado y el índice Kappa
se han realizado con SPSS, haciendo para ellos tablas de contingencia.
Con el índice Kappa como medida de concordancia entre
observadores, relacionamos la cantidad de efectos adversos registrada por el
personal facultativo en el programa HISCLIPA, frente a los efectos adversos
referidos por el personal auxiliar de enfermería.
Resultados
La prevalencia de enuresis nocturna en pacientes que
reciben clozapina es del 26% (1 de cada 4 pacientes presentará enuresis
nocturna). (IC95%= 11,94-39,35) (Tabla 1).
|
Tabla 1 de contingencia
|
|||||
|
|
CLOZAPINA
|
Total
|
|||
|
SI
|
NO
|
||||
|
ENURESIS
|
SI
|
Recuento
|
10
|
7
|
17
|
|
NO
|
Recuento
|
29
|
83
|
112
|
|
|
Total
|
Recuento
|
39
|
90
|
129
|
|
|
Pruebas de chi-cuadrado
|
|||
|
|
Valor
|
gl
|
Sig.
asintótica (bilateral)
|
|
Chi-cuadrado
de Pearson
|
7,588a
|
1
|
,006
|
|
a. 0 casillas (,0%) tienen una frecuencia esperada inferior a
5. La frecuencia mínima esperada es 5,14.
|
|||
De sialorrea nos dá una prevalencia en nuestra
población del 16% (IC95%= 4,06-26,71). (Tabla
2)
|
Tabla 2 de contingencia
CLOZAPINA * SIALORREA
|
|||||
|
|
SIALORREA
|
Total
|
|||
|
SI
|
NO
|
||||
|
CLOZAPINA
|
SI
|
Recuento
|
6
|
33
|
39
|
|
NO
|
Recuento
|
3
|
87
|
90
|
|
|
Total
|
Recuento
|
9
|
120
|
129
|
|
|
Pruebas de chi-cuadrado
|
|||
|
|
Valor
|
gl
|
Sig.
asintótica (bilateral)
|
|
Chi-cuadrado
de Pearson
|
6,089a
|
1
|
,014
|
|
a. 1 casillas (25,0%) tienen una frecuencia esperada inferior a
5. La frecuencia mínima esperada es 2,72.
|
|||
Además, existe una relación entre la prescripción de
fármacos correctores de los efectos adversos de sialorrea y enuresis nocturna,
el 20% de los pacientes que tienen clozapina prescrita, presentan algún fármaco
corrector. (tabla 3)
|
Tabla 3 de contingencia F.
CORRECTORES (SERTRALINA, TROSPIO, BIPERIDENO, AMITRIPTILINA) * CLOZAPINA
|
|||||
|
|
CLOZAPINA
|
Total
|
|||
|
SI
|
NO
|
||||
|
F.
CORRECTORES
|
SI
|
Recuento
|
9
|
40
|
49
|
|
NO
|
Recuento
|
30
|
50
|
80
|
|
|
Total
|
Recuento
|
39
|
90
|
129
|
|
|
Pruebas de chi-cuadrado
|
|||
|
|
Valor
|
gl
|
Sig. asintótica
(bilateral)
|
|
Chi-cuadrado
de Pearson
|
5,274a
|
1
|
,022
|
|
a. 0 casillas (,0%) tienen una frecuencia esperada inferior a
5. La frecuencia mínima esperada es 14,81.
|
|||
En cuanto a la clonidina, el 100% de los pacientes que
tienen prescrita clonidina, es porque también están bajo tratamiento con
clozapina. (tabla 4)
|
Tabla 4 de contingencia
CLONIDINA * CLOZAPINA
|
|||||
|
|
CLOZAPINA
|
Total
|
|||
|
SI
|
NO
|
||||
|
CLONIDINA
|
SI
|
Recuento
|
4
|
0
|
4
|
|
NO
|
Recuento
|
35
|
90
|
125
|
|
|
Total
|
Recuento
|
39
|
90
|
129
|
|
|
Pruebas de chi-cuadrado
|
|||
|
|
Valor
|
gl
|
Sig.
asintótica (bilateral)
|
|
Chi-cuadrado
de Pearson
|
9,526a
|
1
|
,002
|
|
a. 2 casillas (50,0%) tienen una frecuencia esperada inferior a
5. La frecuencia mínima esperada es 1,21.
|
|||
El índice Kappa para los pacientes que toman clozapina es
de 0,389; esto quiere decir que alrededor del 40% de las veces el personal
médico y el personal auxiliar de enfermería coincide en su valoración. La tabla
de contingencia para los pacientes que toman clozapina, el 30% de los casos de
enuresis están registrados en el programa informático.
Los pacientes que no toman clozapina, el 15% de los casos
de enuresis aparecen apuntados. (tabla 5)
|
Tabla 5 de contingencia
ENURESIS * ENURESISREGISTRADA * CLOZAPINA
|
|||||
|
Recuento
|
|||||
|
CLOZAPINA
|
ENURESIS
REGISTRADA
|
Total
|
|||
|
SI
|
NO
|
||||
|
SI
|
ENURESIS
|
SI
|
3
|
7
|
10
|
|
NO
|
0
|
29
|
29
|
||
|
Total
|
3
|
36
|
39
|
||
|
NO
|
ENURESIS
|
SI
|
1
|
6
|
7
|
|
NO
|
0
|
83
|
83
|
||
|
Total
|
1
|
89
|
90
|
||
|
Medidas simétricas
|
||||||
|
CLOZAPINA
|
Val.
|
Error típ. asint.a
|
T aprox.b
|
Sig. Aprox.
|
||
|
SI
|
Medida de acuerdo
|
Kappa
|
,389
|
,166
|
3,070
|
,002
|
|
N de casos válidos
|
39
|
|
|
|
||
|
NO
|
Medida de acuerdo
|
Kappa
|
,235
|
,194
|
3,463
|
,001
|
|
N de casos válidos
|
90
|
|
|
|
||
|
a. Asumiendo la hipótesis alternativa.
|
||||||
|
b. Empleando el error típico asintótico basado en la hipótesis
nula.
|
||||||
|
|
||||||
Discusión
Comparando con la ficha técnica, (tabla 6) (6)el
efecto adverso enuresis nocturna está infraestimado.
Tabla
6. Ficha técnica de Nemea© (Frecuente ≥1/100, muy frecuente ≥1/10)
|
Efecto
adverso
|
frecuencia
|
|
Hipersalivación
|
muy
frecuente
|
|
Incontinencia
nocturna
|
frecuente
|
Los parámetros que manejaría la ficha serían entre el 1% y
el 9% de los pacientes, mientras que en nuestro estudio el intervalo de
confianza lo sitúa entre el 12% y el 40%, siendo un orden de 10 veces superior
a lo que refiere la ficha técnica. Los últimos ensayos clínicos sí que revelan
una prevalencia de enuresis nocturna de aproximadamente el 20% (7),
nuestro estudio ha salido el 26%, algo más alta, pero los resultados de los
ensayos están dentro del intervalo que tenemos.
Con la sialorrea sí que concuerda la información aparecida
en la ficha técnica. Los últimos ensayos clínicos hablan de una prevalencia de sialorrea
entre el 5-80% de los pacientes. Comparando con nuestro estudio, vemos que las
cifras obtenidas son similares a las expuestas por los ensayos clínicos.
Un asunto a destacar es la prescripción de fármacos
correctores, ya que el 20% de los pacientes que están tratados con clozapina,
llevan este tipo de tratamiento concomitante. En las historias informatizadas
no aparece registrado por qué se ha recetado estos fármacos, si es para evitar
la enuresis nocturna, debería haberse anotado correctamente. En cuanto a la
clonidina utilizada para la sialorrea, resulta correcto considerar que ha sido
pautada para corregir este efecto adverso, ya que los 4 pacientes que la tienen
pautada, llevan clozapina y está registrada la reacción adversa de
hipersalivación.
Como vemos, existe un problema de infranotificación, hecho
contrastado con la medida de acuerdo Kappa, para así comprobar que el 70% de
las enuresis no se registran cuando llevan clozapina (existe más control a los
pacientes tratados con este principio activo) y que el 85% de los pacientes que
presentan incontinencia nocturna no ha sido notificado su problema.
conclusiones
La notificación de reacciones adversas mediante la
inclusión en la historia clínica informatizada está infranotificada. Aparte,
podemos comprobar que para la clozapina deben de valorarse más los efectos
adversos de este fármaco a la hora de prescribirlo, ya que la enuresis está
infradiagnosticada también.
Tras realizar este estudio retrospectivo, podemos aportar
una serie de conclusiones que se considera oportuno destacar.
1.
En algunos efectos adversos al medicamento,
existe una infraestimación de su frecuencia, las fichas técnicas, que deberían
ser objetivas y actualizadas conforme se van realizando estudios sobre el
principio activo, no son consecuentes con los resultados obtenidos, ni en
nuestro estudio ni en ensayos clínicos aleatorizados de fase III. Puede que el
problema sea que la realización de estas fichas técnicas por parte de la
industria farmacéutica que comercializa esos productos, minimice los problemas
que pueda causar, o los ensayos clínicos que escojan para basarse su listado de
efectos adversos, no esté correctamente realizado.
2.
Para evitar el abandono del tratamiento o la
falta de adherencia en estos pacientes por los efectos adversos, se debe dar
una información consecuente a cada uno de esas reacciones, y sobre todo,
individualizar y ajustar al máximo la medicación para evitar problemas
relacionados con los medicamentos.
3.
Dentro de los hospitales y centros de salud, un
aspecto importante es la correcta notificación de los sucesos que afectan a la
salud de los pacientes, y la concordancia entre profesionales sanitarios debe
ser ecuánime. Disparidades de este tipo pueden conllevar problemas relacionados
con el medicamento a los pacientes, y que no sean diagnosticados con la
precocidad necesaria ni con los medios adecuados para solventarlos.
Agradecimientos
Queremos dar las gracias al servicio de farmacia del centro
psiquiátrico Doctor Esquerdo por el apoyo continuo obtenido, y en especial a
nuestro tutor y revisor incansable; doctor en farmacia, Emilio Pol.
bibliografía
(1). Marder SR et al. Psychopharmacologic treatment of schizophrenia.
Schizophr Bull. 1993;
19; 287-302.
(2). Mazure
CM et al. Management of the adverse effects of clozapine. Schizophr Bull. 1998; 24; 381-90.
(3). Paton C et al. Nocturnal enuresis with antipsychotic medication. The British Journal of Psychiatry.
2012. 7-9.
(4). Xia
J et al. Pharmacological
interventions for clozapine-induced
hypersalivation. Schizophr Bull. 2008; 34: 611-2.
(5). Novak
L et al. Antipsychotics side effects’
influence on stigma of mental illness: focus group study results. Psychiatria Danubina. 2009; 21; 99-102.
(6).
Página web de la agencia española del medicamento, fichas técnica de Nemea© 100mg
http://www.aemps.gob.es/cima (consultado el día 14/08/13).
(7). Skegg
DC et al. Nocturnal
enuresis in patients taking clozapine,
risperidone, olanzapine and quetiapine: comparative cohort study. Br
J Psychiatry. 2011 Aug;199(2):140-4.
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