He traducido un artículo que trata sobre el diseño que debieran
tener los ensayos clínicos para el estudio del mantenimiento con antipsicóticos
para la prevención de recaías en la esquizofrenia. Después de la bibliografía en la traducción he incorporado un breve comentario con mi opinión sobre esta cuestión.
Emilio
Pol Yanguas
BMJ 2016;354:i4728
doi: 10.1136/bmj.i4728 (Published 9 September 2016)
Placebo controls in clinical trials: concerns about
use in relapse prevention studies in schizophrenia
Robin Emsley Sarah
Turoff, endowed chair in schizophrenia research1, W Wolfgang Fleischhacker professor
2, Silvana Galderisi professor
3, Lisa J Halpern director
of recovery services 4, Joseph P McEvoy
professor 5, Nina R Schooler professor 6
1 Faculty of Medicine and Health Sciences, Stellenbosch
University, PO Box 241, Tygerberg Campus 8000, Cape Town, South Africa;
2 Department of Psychiatry and Psychotherapy, Medical University
Innsbruck, Innsbruck, Austria; 3 Department of Psychiatry, University of Naples,
Naples, Italy; 4 Vinfen, Cambridge, MA, USA; 5 Department of Psychiatry
and Health Behavior, Georgia Regents University, Augusta, Georgia, USA; 6 State
University of New York, Brooklyn,
NY, USA
El uso de placebo en los ensayos clínicos
presenta implicaciones éticas importantes en todas las áreas de la medicina,
que son de relevancia para los clínicos, pacientes, agencias reguladoras y el
desarrollo de fármacos. Aunque este artículo se centra en el uso del placebo en
los estudios de prevención de recaídas en la esquizofrenia, el problema es muy
similar a los que se encuentran en otras muchas situaciones a ensayo. Incluyen
la subestimación del riesgo de daño
asociado a participar en un ensayo, el riesgo de coerción, insuficiente
información a los participantes de los riesgos de participación, y la posible pérdida de confianza del
paciente.
Mientras, el debate sobre el uso del placebo
en ensayos clínicos en la esquizofrenia tiene un largo recorrido. Varios
aspectos hacen imperativo retomar en asunto. Primero, nuevas investigaciones
han puesto de manifiesto el efecto deletéreo de las recaídas 1 , desafiando la asunción previa de que las
recaídas no se asociaban a daño de larga duración. Segundo, han surgido nuevas
interrogantes sobre la necesidad del tratamiento de mantenimiento en la
esquizofrenia 2. Tercero, los patrones éticos han evolucionado, con
una reducción de la tolerancia a la exposición de pacientes a riesgos, y un
mayor respeto a la autonomía de los pacientes. Finalmente, y más importante,
publicaciones recientes tanto de la FDA como de la EMA, continúan alentado al
uso de placebos en los ensayos clínicos para la esquizofrenia.
Medicación
de mantenimiento en la esquizofrenia
El lugar del tratamiento de mantenimiento con
antipsicóticos en la esquizofrenia ha sido cuestionado por dos razones 2.
Los medicamentos poseen efectos adversos potencialmente graves, y hay evidencia
preliminar e incontrolada de que en algunos pacientes, la reducción gradual de
la dosis, y si es posible la discontinuación, puede estar asociada a un mejor
resultado a largo plazo 3. Sin embargo, interrumpir el tratamiento
antipsicótico se ha asociado con tasas muy altas de recaídas, incluso después
de un único episodio de psicosis 4. Las recaídas pueden estar
asociadas con indebido sufrimiento del paciente, efectos lesivos sobre la
función social y vocacional, retrasos en el tiempo de respuesta, emergencia de
resistencia al tratamiento, y reducción en el volumen cerebral1. Por
otra parte, la predicción de recaídas es poco fiable, las medidas para
identificar signos tempranos de recaída no son siempre efectivas, las
intervenciones de rescate no siempre previenen la recurrencia de la enfermedad
grave 5. Estas preocupaciones, junto con el hecho de que la
efectividad de la efectividad de la medicación antipsicótica de mantenimiento
es una de los hallazgos más documentados en psiquiatría 6 , indican
que el beneficio del mantenimiento claramente sobrepasa los riesgos.
La eficacia y seguridad del tratamiento de
mantenimiento con antipsicóticos en la esquizofrenia, se ha establecido a
través de programas de desarrollo clínico, en los cuales Ha sido clave el
ensayo aleatorizado, controlado con placebo. Dadas las altas tasas de recaídas asociadas con el
tratamiento placebo, no es sorprendente que hayan surgido preocupaciones
relacionadas con el riesgo para los participantes de ensayos clínicos expuestos
al placebo 7,8. Este asunto
se discutió en un simposio de la 4º conferencia de la Sociedad Internacional
para Investigación de la Esquizofrenia, en 2014.
A diferencia de la práctica clínica, donde la
decisión de abandonar el tratamiento es en gran medida dirigida por el
paciente, en los ensayos clínicos la decisión de continuar con el tratamiento
activo es instigada por los médicos. Esto está en contraste directo con el
enfoque usual de los médicos de promover la adherencia al tratamiento 9. El riesgo para los participantes en ensayos
es probablemente mayor en los ensayos de mantenimiento o prevención de
recaídas, donde el paciente, una vez estabilizado, es cambiado a placebo, hasta
que han ocurrido suficientes eventos de recaída como para ser capaces de
mostrar el efecto del tratamiento. De hecho, la diferencia absoluta de riesgo
para antipsicóticos respecto de placebo en los estudios de recaídas es más del
doble que en los ensayos agudos 10. A pesar de estas preocupaciones,
la práctica actual permite el uso de placebo en estos entornos, y varias partes
interesadas incluso lo promueven.
Posición
ética
La declaración de Helsinki de la asociación
médica mundial, considera aceptable el uso de placebos en estudios donde no hay
intervenciones probadas o cuando hay apremiantes razones científicas o metodológica sólidas para el
uso del placebo con la finalidad de determinar la eficacia y seguridad de una
intervención, y donde los pacientes que reciben placebo no están expuestos a
algún riesgo de daño grave o irreversible. La declaración establece que debe
tenerse extremo cuidado para evitar el abuso de esta opción, y que el interés
de la ciencia y de la sociedad no debe nunca preferencia sobre las
consideraciones relacionadas con el bienestar de cada paciente individual 11.
La conferencia internacional sobre
armonización de recomendaciones para la elección de los grupos controles 12,
considera que un control placebo es generalmente inapropiado cuando un
tratamiento disponible se sabe que previene daño grave en la población a
estudio. El documento especifica que hay excepciones ocasionales, como cuando
la terapia patrón tiene toxicidad tan grave que muchos pacientes la rechazan.
Lo
que dicen las autoridades reguladoras
Las autoridades reguladoras en América del Norte
y en la Unión Europea, continúan alentando el control con placebo en estudios
de prevención de recaídas para la autorización de nuevos medicamentos. Las
recientes guías de la EMA para ensayos de nuevos tratamientos de la
esquizofrenia dicen que, para mostrar que el tratamiento retiene la efectividad
a lo largo del tiempo, la inclusión de un grupo placebo es posible y adecuado
en estudios de randomizados de retirada (el diseño patrón en estudios de
prevención de recaídas controlados con placebo) cuando están adecuadamente
diseñados y ejecutados 13. El documento enfatiza que estos estudios necesitan realizarse en entornos
altamente controlado con adecuadas garantías de seguridad. Indica que en estos
medios los beneficios de un brazo
placebo pueden generalmente sobrepasar las reservas éticas y que no debería
suponer un problema ético si los pacientes que recaen reciben inmediatamente
tratamiento activo 13.
Un proyecto de la FDA sobre de
recomendaciones para estrategias de enriquecimiento en ensayos clínicos,
describe que los diseños de retirada aleatoria como una vía para establecer la
efectividad a largo plazo de medicamentos cuando el uso prolongado de un
placebo pudiera no ser aceptable. En este diseño la población a estudio
recibiría el tratamiento activo durante un tiempo, y aquellos que respondieran
entrarían en una fase aleatoria, a doble ciego, de retirada tratamiento, de
corta duración. Los pacientes son retirados del estudio si sus síntomas
recurren, por tanto minimiza la exposición a placebo 14.
Argumentos
para continuar utilizando placebo
Es un imperativo moral evitar que
tratamientos ineficaces sean aprobados para el uso en la práctica clínica. Una
comparación entre el medicamento en investigación y el placebo se considera el
método de prueba más poderoso para establecer la eficacia y su uso en ensayos
randomizados en esquizofrenia se han considerado tanto ética como
científicamente justificados cuando se apoyaban en profundas consideraciones
metodológicas y su empleo no exponía a los participantes a excesivos riesgos de
daño 15. La subsiguiente inclusión de placebos en los estudios de
recaída se h justificado sobre la consideración de que no había una clara
evidencia de aumento del riesgo de morbilidad persistente o mortalidad, y
porque los diseños alternativos de estudio podrían no ser tan buenos para
demostrar ineficacia y tolerabilidad. Se ha argumentado que el uso de placebos
puede ser seguro y ético sobre la base de tres premisas:
La evidencia
disponible indica que no hay un incremento del riesgo de daño o morbilidad a
largo plazo tras exposición a placebo.
La creencia
de que las medidas clínicas pueden detectar de manera efectiva los síntomas
tempranos y prevenir las recaídas graves.
La
probabilidad de que desde una perspectiva estadística serían necesarias
menos recaídas para detectar un
resultado positivo con placebos que con un comparador activo 16.
Nuestra
preocupación
Consideramos que estas tres premisas pueden
ser defectuosas. Las recaídas pueden causar daño duradero y las intervenciones
de rescate en los ensayos no son siempre efectivas para evitar recaídas.
Además, la ventaja estadística del placebo al requerir menor número de eventos
recaídas puede verse anulada por las elevadas tasas de pérdidas asociadas con
estos estudios.
Para los pacientes que necesitan tratamiento
de mantenimiento, la exposición a placebos se asocia con un riesgo incrementado
de recaída y en consecuencia a un riesgo indebido de daño. La inclusión de un
brazo placebo está en conflicto con el principio de equiponderación o in
certidumbre clínica (cuando hay incertidumbre sobre el beneficio de un
tratamiento), el cual requiere el uso del mejor tratamiento disponible como
control en un ensayo clínico aleatorizado. También entra en conflicto con el
principio de beneficencia, que requiere que los médicos deben actuar en el
mejor interés de cada paciente. Los médicos frecuentemente experimentan
conflicto de intereses cuando participan en ensayos clínicos, debiendo de
balancear el interés de los pacientes, la recompensa académica y, en el caso de
ensayos patrocinados por la industria, los incentivos financieros. Aunque Miller
y Brody argumentan que la equiponderación ignora la distinción entre ensayo
clínico y tratamiento, y que el control con placebo es éticamente justificable
en algunas situaciones, ellos mencionan los ensayos controlados con placebo en
la esquizofrenia como un ejemplo donde podrían ser difícil justificar el riesgo
de exacerbación de los síntomas en aquellos aleatorizados a placebo 15.
Hay también dudas desde la perspectiva del paciente, particularmente
en relación al consentimiento. En el medio clínico es difícil que las personas
con esquizofrenia estén de acurdo con la toma de antipsicóticos, debido a
factores tales como los prejuicios sociales sobre la medicación psiquiátrica,
efectos secundarios deletéreos, y la ausencia de una relación de confianza
suficientemente fuerte entre la persona y el prescriptor. El uso de placebos en
los ensayos clínicos conlleva el riesgo de fractura de la confianza, con la
correspondiente relación terapéutica, con graves implicaciones para la
continuación del tratamiento.
Además de las preocupaciones éticas, hay consideraciones científicas como la
disminución del poder del poder de los ensayos controlados con placebo para
establecer la eficacia. Hay un riesgo de sesgo de selección, tanto de pacientes
como de investigadores. Los pacientes que sean escépticos sobre el uso de
antipsicóticos a largo plazo estarán más de acuerdo en participar – de hecho,
el miedo a las recaídas es citado como uno de las principales razones para no
participar en estudios controlados con placebo 17. También muchos
investigadores rechazarán participar en tales ensayos, citando como motivo
preocupaciones éticas 18. Una preocupación adicional es que las
altas tasas de pérdidas en los ensayos clínicos que utilizan control placebo 19, reducen su poder estadístico. También, el
riesgo de pérdida del ciego cuando los pacientes que reciben placebo puedan
sentir que ellos ya no toman la medicación activa. Finalmente, hay evidencia,
aunque débil, de que la interrupción brusca del tratamiento activo pueda
provocar psicosis en algunos pacientes, añadido al riesgo de la enfermedad
subyacente 2. Se necesita más investigación, incluyendo ensayos que
incorporen una cuidadosa y gradual retirada de medicación o exploración
adicional de la opción de dosis bajas, donde exista equiponderación clínica y
donde las contingencias sean consideradas para minimizar cualquier daño por
recaída.
Nosotros
creemos que debe trazarse una distinción entre ensayos de eficacia a corto
plazo y los ensayos de prevención de recaídas. Las preocupaciones relacionadas con el uso
de placebo son mayores en los ensayos de prevención de recaídas. Otros
diseños de estudio como el uso de un control activo con un diseño de
no-inferioridad representan una alternativa razonable a los ensayos controlados
con placebo 8, 20. Se ha establecido ya un precedente, dado que
varios antipsicóticos ampliamente utilizados han sido registrados para
tratamiento de mantenimiento en la esquizofrenia sin haber realizado estudios
de prevención de recaídas controlados con placebo, los más reseñables de los
cuales son risperidona (tanto oral como inyectable de acción prolongada),
amisulpirida, y olanzapina pamoato 7. La mayoría de los ensayos de
prevención de recaídas controlados con placebo han prostrado eficacia del
fármaco a prueba. Para fármacos nuevos con mecanismos de acción similares a los
de medicamentos ya aprobados es por tanto suficiente confiar en resultados de
eficacia a corto plazo, los datos sobre medicamentos ya existentes, y diseños
de estrategias de mantenimiento que no utilicen placebos.
Ausencia
de evidencia de daño o evidencia de inocuidad
La bibliografía sobre investigación de las
consecuencias de demorar el tratamiento y las consecuencias de las recaídas en
la esquizofrenia es inadecuada 7.
Hay pocos estudios longitudinales bien diseñados que evalúen las
consecuencias psicosociales y biológicas de la exposición a placebos o
recaídas. Sin tales estudios no puede asumirse que los pacientes que experimentan
recaída no están en riesgo de daño grave o duradero. Ausencia de evidencia de
daño es diferente de evidencia de inocuidad 21, y la carga debe estar en mostrar inocuidad.
Hay motivo de preocupación de que exista un riesgo real.
Conflicto de intereses (resumen del traductor): Todos los autores declaran abundantes
conflictos de intereses con múltiples fabricantes y comercializadores de
medicamentos antipsicóticos para tratamiento de mantenimiento en la
esquizofrenia (Lilly, Lundbeck, Janssen, Otsuka, AstraZeneca, …..), para los que han trabajado como conferenciantes,
consejeros, y en la ejecución de ensayos clínicos y de los que han recibido
también financiación para investigación, pagos personales y en alguna ocasión
son poseedores de participaciones de beneficios y propiedad (acciones).
Bibliografía
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12 International Conference on Harmonisation. Guidance
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13 European Medicines Agency Committee for Medicinal Products
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16 Beasley CM Jr, , Sutton VK, Hamilton SH, et al.
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17 Hummer M, Holzmeister R, Kemmler G, et al.
Attitudes of patients with schizophrenia toward placebo-controlled clinical
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2003;64:277-81. doi:10.4088/
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18 Fleischhacker WW, Burns T. European Group for
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antipsychotic compounds in Europe. Psychopharmacology
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19 Kemmler G, Hummer M, Widschwendter C, Fleischhacker
WW. Dropout rates in placebo-controlled and active-control clinical trials of
antipsychotic drugs: a meta-analysis. Arch Gen Psychiatry 2005;62:1305-12. doi:10.1001/archpsyc.62.12.1305
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20 Fleischhacker WW, Czobor P, Hummer M, Kemmler G,
Kohnen R, Volavka J. Placebo or active control trials of antipsychotic drugs? Arch Gen Psychiatry 2003;60:458-64. doi:
10.1001/archpsyc.60.5.458 pmid:12742866.
21 Kim SY. Benefits and burdens of placebos in
psychiatric research. Psychopharmacology (Berl) 2003;171:13-8.
doi:10.1007/s00213-003-1458-2 pmid:12684741.
COMENTARIOS del traductor:
-
Los ensayos de no inferioridad con control
activo que proponen los autores del artículo traducido, son una trampa, que
tienden a perpetuar la situación actual de uso de fármacos ineficaces, al
comparar lo ineficaz o incluso nocivo con lo ineficaz o incluso nocivo. Esta
propuesta de los autores del artículo traducido está muy a tono con los
conflictos de intereses que declaran.
-
No es cierto que haya un tratamiento
psicofarmacológico de mantenimiento en la esquizofrenia para la prevención de
recaídas, bien establecido. Los ensayos clínicos que avalan la práctica de
mantenimiento con antipsicótico (neurolépticos es más adecuado) para prevención
de recaída son de mala calidad, como consecuencia
de la retirada brusca del fármaco en
pacientes estabilizados que van a la rama placebo, lo que raya en la absoluta falta de ética, a lo
que hay que añadir las enormes pérdidas
de pacientes en tales estudios, lo que
invalida sus resultados. Los efectos adversos de los antipsicóticos hacen que
sea fácil el escape del ciego tanto para el médico como para el paciente. Pero también hay que tener en cuenta que las
evidencias de daño clínicamente significativo como consecuencia del uso continuado de los fármacos antipsicóticos actuales
son indiscutibles. Los ensayos que terminan cuando se produce un determinado
número de eventos, son aún más perversos, ya que impiden observar si ambas
ramas (placebo y fármaco de mantenimiento) se equilibran con posterioridad.
-
Los beneficios del empleo de retirada
progresiva si es posible o dosis mínimas
ha mostrado ser superiores a los de la continuidad con dosis plenas. La calidad
de los estudios con control aleatorio de mantenimiento a dosis mínimas o sin fármacos
antipsicóticos, aunque escasos, son a mi juicio de mejor calidad que los que
apoyan su empleo (estas menos propensos a sesgos)
Más adecuado sería realizar ensayos aleatorizados,
doble ciego, de eficacia de los antipsicóticos para prevención de recaídas
frente a retiradas progresivas del fármaco, de duración variable en función de
la exposición previa, con sustitución progresiva por “placebo activo”
(sustancia sin efecto terapéutico en la patología estudiada, pero con algunos
efectos adversos similares a las de los fármacos a estudio), duración prefijada
suficientemente larga y con un plan de rescate adecuado que no impida la permanencia del sujeto en el estudio, si
sería un diseño adecuado.
