Retirada de clozapina, ¡cuidado!

Paciente tratado crónicamente con clozapina 300mg/día. Se suprime el tratamiento con clozapina por quejas del paciente de que se le extraían demasiadas muestras de sangre. Tras este hecho, el paciente se encuentra nervioso con sudoración profusa y bloqueo, y presenta ideas obsesivas con el cambio de tratamiento antipsicótico (retirada de clozapina), que quiere volver a tomar.
Con la retirada de clozapina pueden observarse efectos de rebote colinérgicos, trastornos de movimientos severos y descompensación psicótica en caso de retirada brusca. Por lo tanto, se recomienda una reducción gradual de la dosis para reducir la intensidad de estos efectos al suspender la clozapina (1).

La recaída después de la interrupción de la clozapina parece ser de mayor incidencia, puede ser más rápida y los síntomas de abstinencia pueden ser más graves que con otros fármacos. Para la discontinuación gradual de la clozapina, lo mejor es introducir y escalar las dosis de otro antipsicótico simultáneamente.

En un estudio realizado por Littrell KH y cols, se recomienda la disminución de clozapina con el aumento gradual del nuevo antipsicótico. Los pacientes permanecieron en su dosis actual de clozapina y se añadieron 5 mg de olanzapina. Después de 7 días de tratamiento con olanzapina, la reducción de la clozapina se inició a una dosis de 25 mg cada dos días. Después de otros 7 días, la olanzapina se aumentó a 10 mg al día. El protocolo permitió que la olanzapina se incrementara hasta un máximo de 20 mg diarios o disminuyera a un mínimo de 5 mg día en cualquier momento basado en el nivel de psicopatología y efectos secundarios.

Se observa una reducción de los efectos adversos derivados de la retirada de clozapina en los pacientes tratados simultáneamente con olanzapina. La mayoría de los pacientes vieron mejoría en relación con los criterios de inclusión en los que entraron en el estudio. Todos los pacientes informaron satisfacción con la disminución de la monitorización de la sangre. Además, la enuresis nocturna y la sialorrea se resolvieron en todos los pacientes que los habían reportado previamente. La sedación se mejoró en el 75% de los pacientes, sin cambios en el 15%, y empeoró en el 10%. No se observó ningún cambio significativo en los pacientes que entraron bajo el criterio de aumento de peso excesivo.

1. Fakra E, Azorin JM. Clozapine for the treatment of schizophrenia. Expert Opinion On Pharmacotherapy Vol. 13 , Iss. 13,2012. Accesible a fecha 27/02/2017 en: http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1517/14656566.2012.709235
2. Littrell KH, Johnson CG, Hilligos NM, Peabody CD, Littrell SH. Switching clozapine responders to olanzapine. J Clin Psychiatry. 2000: 912-5

Realizado por Loreto Blasco García (Estudiante en prácticas)
Revisado por Emilio Pol Yanguas

Suicidio, psicosis y antipsicóticos

• Emilio Pol Yanguas
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• Aproximadamente el 40% de los sujetos con psicosis efectúan un intento de suicidio a lo largo de su vida. El riesgo de suicidio aumenta durante el primer año tras el diagnóstico, para descender progresivamente durante los dos años siguientes y volver a incrementarse posteriormente y de forma constante. Existe un lapso de 2-3 años entre los primeros síntomas de psicosis y diagnóstico de esquizofrenia, en los cuales el riesgo de suicidio puede estar aumentado, pero esto no parece probado, si se sabe de las tasas altas del suicidio una vez efectuado el diagnóstico. La tasa de suicidio hace referencia a la proporción de sujetos de una muestra que cometen suicidio. La tasa de mortalidad proporcional se refiere a las muertes atribuibles a suicidio del total de muertes. La tasa de suicidio entre pacientes recién diagnosticados de esquizofrenia o en su primera admisión, fue del 4,9%, con una mortalidad proporcional del 30,6%. Sin embargo en poblaciones mixtas que incluyeron sujetos de larga evolución junto a los nuevos casos, estas tasas fueron mucho más bajas, respectivamente 2,3% y 5,6%   (Balhara YPS, Verma R.  Schizophrenia y suicidie. East Asian Arch Psychiatry 2012; 22:126-33).
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• Entre las personas seguidas desde su primer episodio psicótico, las tasas de suicidio durante los primeros 4-5 años están entre el 1 y 3%. Antes del inicio del tratamiento, la frecuencia de intento de suicidio o conducta autolesiva fue del orden del 10-14% (pero esta variable incluye demasiadas cosas muy diferentes). Las tasas de conductas autolesivas continuaron elevadas tras el inicio del tratamiento, entre 2,9-11% al año, 11,3% a los 2 años, 18,2% a los 4 años y del 21,6% antes de los 8 años.  (Robinson J, Harris MG, Harrigan SM, Henry LP, Farrelly S, Prosser A, Schwartz O, Jackson H, McGorry PD. Suicide attempt in first-episode psychosis: a 7.4 year follow-up study, Schizophrenia Research 2010; 116:1-8).
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• En un estudio de casos-controles para identificar factores predictores de suicidio cometido durante el seguimiento de una cohorte de pacientes tras su primer episodio psicótico, se encontró que las únicas variables predictivas fueron “conducta autolesiva no suicida anterior” y  “experiencia de sucesos negativos recientes”(un ingreso forzoso, con violencia, por ejemplo contención física y maltrato verbal, es evidentemente una experiencia negativa reciente). Sorprendentemente el incumplimiento con la farmacoterapia no aumento el riesgo de suicidio (de hecho la proporción de incumplidores fue ligeramente mayor entre los sujetos que no intentaron suicidarse). (Fedyszyn IE, Robinson J, Harris MG, Paxton SJ, Francey S. Predictors of suicide-related behaviors during treatment following a first episode of psychosis: the contribution of baseline, past, and recent factors.  Schizophrenia Research 2012; 140:17-24). Tener un elevado nivel educativo y la presencia de síntomas depresivos y ansiosos también se han identificado como factores de riesgo de suicidio, mientras que vivir en pareja,  tener hijos eran factores protectores. El sexo, el subtipo de esquizofrenia, la presencia e intensidad de síntomas positivos, incluyendo alucinaciones y delirios, y  los síntomas negativos, muestran una influencia contradictoria o ninguna influencia sobre el riesgo de suicidio. La toma de “conciencia de enfermedad” suele conllevar sentimiento de infelicidad y aumento del riesgo de suicidio. También se ha encontrado una asociación entre conducta suicida y suicido con el padecimiento de acatisia en sujetos con esquizofrenia. Además se ha encontrado que aquellos que cometieron suicidio tomaban dosis elevadas de medicación que podrían haber causado efectos disfóricos. Por el contrario el tipo de antipsicóticos mostró efectos discordantes. (Balhara YPS, Verma R.  Schizophrenia y suicidie. East Asian Arch Psychiatry 2012; 22:126-33).
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• En una reevaluación de los datos de un ensayo clínico que trataba de comparar risperidona frente  a haloperidol en primero episodios de psicosis, encontró que la ideación suicida se correlacionaba significativamente con la presencia de “acatisia observabada” (aunque no con la acatisia subjetiva), junto con el humor depresivo, ser más joven y emplear propranolol (que se empelaba justamente para tratar la acatisia). No se encontró influencia tampoco del tipo de neuroléptico empleado, ni con la ansiedad. Aunque la curvas temporales de máxima puntuación de acatisia y  de ideación suicida no se diferenciaron de forma estadísticamente significativa,  la presencia de acatisia era simultánea o preceda a las ideas suicidas, apuntando hacia una posible relación causa efecto. (Seemüller F, Schennach R, Mayr A,Musil R, Jäger M, Maier W, Klingenberg s, Heuser I, Klosterkötter J, Gastpar M, Schmitt A, Schlösser R, Schneider F, Ohmann C, Lewitzka U, Gaebel W, Möller HJ, Riedel M; German Study Group on First-Episode Schizophrenia.  Journal Clinica Psychopharmacology 2012; 32:694-8).
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• Un meta-análisis que trataba de estimar la frecuencia de conductas deliberadamente autolesivas y los factores asociados a ellas en distintos momentos entorno al diagnóstico inicial de psicosis, encontró que la proporción de sujetos con conductas autolesivas en algún momento previo al tratamiento fue del 18,4% (CI: 14,4-23,3); mientras que la proporción de sujetos que exhibieron estas conductas durante el periodo de psicosis no tratada fue del 9,8% (CI:6,7-14,2); mientras que esta proporción durante un periodo de seguimiento de entre 1 y 7 años fue del 11,4% (CI: 8,3-15,5%). No obstante estas diferencias pueden deberse a que los periodos de seguimiento son menores que los periodos de riesgo de conductas autolesivas previos al tratamiento inicial. Entre los factores de riesgo de autolesiones figuraron menor edad de inicio de la psicosis y de inicio del tratamiento,  historia de abuso de alcohol u otras sustancias, duración de la psicosis no tratada,  humor depresivo, expresar ideas suicidas, mayor conciencia de enfermedad psicótica y la intensidad de los síntomas negativos.  La edad menor al inicio del tratamiento y la duración de la psicosis no tratada solo mostraron relación con las autolesiones antes del tratamiento pero no después de iniciado el mismo. El humor depresivo, y la historia e abuso de alcohol u otras sustancias se asoció con autolesiones antes y después de iniciado el tratamiento. Sin embargo, la intensidad de los síntomas negativos solo mostró asociación con autolesiones después de iniciado el tratamiento. La asociación entre autolesiones e intensidad de síntomas negativos apareció en los estudios de alta calidad, pero no en los de baja calidad. Por el contrario la asociación entre autolesiones y duración de la psicosis no tratada apareció en los estudios de menor calidad metodológica pero no el lo de mayor calidad.  (Challis S, Nielssen O, Harris A, Large M. Systematic meta-analysis of risk factors for deliberate self-harm before and after treatment for fist-episode psychosis. Acta psychiatrica scandinavica, 2013; 127:442-54). La intensidad de los síntomas negativos puede estar relacionada con una dosis elevada de antipsicóticos.
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• Entre sujetos considerados con “ultrarriesgo de desarrollar psicosis” se encontraron prevalencias a lo largo de la vida del 66% (IC95%: 29-96%) de “ideación suicida”, del 49% (IC95% 33-66%) para conductas autolesivas, y del 18% (IC95% 7-32%) para conductas suicidas. Pero no se contabilizaron suicidios entre diversos grupos seguidos durante 1 año (n=57, n=16), 2 años (n=31), 3 años (n=10) y 10 años (n=290). Sin embargo se ha informado de 4 muertes por suicidio entre 340 sujetos (1,25%) seguidos de 2,4 a 14,9 años, y otro caso de muerte entre 182 sujetos (0,55%) seguidos durante 1 año. Cuando en estos colectivos se ha medido la “suicidabilidad” con escalas, el valor medio obtenido de esta variable agregada fue equivalente a una puntuación de 2,27 (IC95% 2,12-2,42) en la escala CAARMS (comprensive assessment of at risk mental state), en la que un valor de 2 corresponde a ideación suicida ocasional y pasiva o pensamientos de autolesión sin conducta o ideación de plan activo suicida. (Taylor PJ, Hutton P, Wood L. Are people at risk of psychosis also at risk of suicide and self-harm?. A systematic review and meta-analysis. Psychological Medicine 2015; 45: 911-26). 
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• Se ha encontrado que las victimas más de suicidio con diagnóstico de esquizofrenia habían comunicado a sus familiares próximos y a los profesionales de salud su “ideación” tanto como las victimas sin este diagnóstico. (52% vs 55%). La comunicación de estas ideas es más frecuente entre las víctimas que estaban en fase activa de esquizofrenia (56%) que entre los que se encontraban en fase no activa (41%). (Heilä H, Isometsä ET, Henriksson MM, Heikkinen ME, Marttunen MJ, Lönnqvist JK.  Antecedents of suicide in people with schizophrenia. Br J Psychiatry 1998; 173; 330-3)   
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• De lo anterior puede deducirse que el momento a máximo riesgo de conducta suicida es justo tras el diagnostico de primer episodio psicótico. El carácter supuestamente “vitalicio” del trastorno y su tratamiento con la desesperanza y estigma que llevan asociado, y la rebeldía que esto induce en el sujeto afecto, junto con la respuesta “terapéutica” de intensificación del tratamiento neuroléptico y por tanto de sus efectos adversos inmediatos (acatisia y sintomatología negativa secundaria), estimularían las ideas y actos suicidas.
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• Pero los antipsicóticos justamente se están empleando para prevenir estos pensamientos y evitar que de estos se pase al acto. ¿Qué evidencia tenemos de que este efecto se logre?
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• Un estudio trató de evaluar la capacidad de los antipsicóticos para prevenir el suicidio. Para ello utilizo todos los datos disponibles en la FDA de los ensayos clínicos controlados con placebo o control activo, de tres antipsicóticos (olanzapina, risperidona y quetiapina).Las tasas anuales de suicidio e intento de suicidio basado en exposición paciente-año”  fueron respectivamente de 1,8% y 3,3% con placebo, 0,9% y 5,7% con el antipsicótico de referencia y  0,7% y 5% con el antipsicótico a ensayo. Las diferencias entre los tres grupos en ambas variables carecieron de significación estadística (p=0,6 para suicidios consumados y p=0,7 para intentos de suicidios). (Khan A, Khan SR, Leventhal RM, Brown WA. Symptom reduction and suicide risk among patients treated with placebo in antipsychotic clinical trial: an analysis of the food and drug administration database.  Am J Psychiatry 2001; 158:1449-54).
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• Clozapina se ha propuesto como el antipsicótico de elección en sujetos psicóticos con ideación suicida (Auquier P, Lançon C, Rouillon F, Lader M, Holmes C. Mortality in schizophrenia, Pharmacoepidemiology and drug safety. 2006; 15:873-9). La mayoría de los estudios que apoyan este uso son de carácter observacional. Solo un estudio es randomizado controlado y prospectivo. Este estudio incluyo 980 sujetos con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, de 2 años de duración. Comparaba la frecuencia de suicidios e intentos de suicidios entre los pacientes asignados a clozpaina y los asignados a olanzapina. Mientras que menos pacientes tratados con clozapina que con olanzapina realizaron intentos de suicidios (34 vs 55; p=0,03), más pacientes en el grupo de clozapina que en el de olanzapina lograron el suicidio (5 vs 3; p=0.73), aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. El número de muertes por otros motivos también fue mayor en el grupo de clozapina (8 vs 5; p=0,42). Estos datos parecen indicar que aunque es posible que clozapina reduzca la ideación y compulsión suicida, su empleo no ha mostrado aun reducir la mortalidad, ni por esta causa, ni la global, e incluso podría ser que las aumentara.(Meltzer HY, Alphs L, Green AL, Altamura AC, Anand R, Bertoldi A, Bourgeois M, Chouinard G, Islam MZ, Kane J, Krishnan R, Lindenmayer JP, Potkin S, International Suicide Prevention Trial Study Group Clozapine treatment for suicidality in schizophrenia: international Suicide Prevention Trial (InterSePT.) Arch Gen Psychiatry 2003; 60:82-91)

• A la luz de los resultados, puede decirse que aunque los antipsicóticos se emplean frecuentemente para reducir la suicidabilidad entre pacientes psicóticos, no parecen más eficaces en este cometido que el placebo. En el caso de clozapina que es el único fármaco autorizado con la indicación de reducción de suicibilidad, puede que reduzca la ideación suicida e incluso los intentos suicidas de forma más eficaz que otros antipsicóticos (pero no necesariamente de forma  más eficaz que el placebo), pero dada su mayor toxicidad o por cualquier otra razón desconocida, los no reduce la frecuencia de suicidios consumados, ni de muertes por otras causas.
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• Otros incluso estiman que la tasa de suicidios en los ensyos clínicos con antipsicóticos es superior con los antipsicóticos de 2º generación a prueba que en los grupos controles (activo o placebo). Ver   https://davidhealy.org/benefit-risk-madness-antipsychotics-and-suicide/

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¿Son adherentes los psiquiatras a las guías clínicas? ¿es de calidad el uso de antipsicóticos?

Emilio Pol Yanguas

• Las guías clínicas y los criterios de evaluación de uso de fármacos tratan de establecer recomendaciones y normas para el tratamiento de las enfermedades y el uso de medicamentos. Tratan de maximizar la efectividad, a la vez que minimizan los riesgos de las intervenciones farmacológicas.  Se basan en la mejor evidencia disponible, que gradúan según su fortaleza. Suelen contar con el respaldo de organizaciones profesionales y de entidades gubernamentales responsables de la atención a la salud de los ciudadanos. La comparación de las prácticas clínicas reales con estas recomendaciones y criterios, o con las instrucciones contenidas en las fichas técnicas de los medicamentos, permiten tener una visión sobre la calidad de la terapéutica aplicada y el uso de medicamentos. Entre ellas, el algoritmo para el uso de antipsicóticos en la esquizofrenia de Texas (Moore TA, Buchanan RW, Buckley PF, Chiles JA, Conley RR, Crismon ML, Essock SM, Finnerty M, Marder SR,Miller DD, McEvoy JP,Robinson DG, Schooler TS, Shon S, Stroup TS, Miller AI. The Texas Medication Algorithm Proyect antipsychotic algorithm for schizophrenia 2006 update. J Clin Psychiatry 2007; 68:1757-62), las recomendaciones para el tratamiento farmacológico del equipo de investigación de resultados en el paciente con esquizofrenia (Buchanan RW, Kreyenbuhl J, Kelly DL, Noel JM, Boggs DL, Fischer BA, Himelhoch S, Fang B, Peterson E, Aquino PR, Keller W. The 2009 Schizophrenia PORT psychopharmacological treatment recomendations and summary statements. Schizophrenia Bulletin 2010; 36:71-93; el consenso de la asociación británica de psicofarmacología para el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia (Barnes TR. Schizophrenia consensus group of British Association for psychopharmacology. Evidence-based guidelines fr pharmacological treatment of schizphrenia recomendations from the British Association of Psychopharmacology. J. Psychopharmacology  2011; 25:567-620) y la guía del NICE para el manejo de psicosis y esquizpfrenia (Kuipers E, Yesufu-Udechuku A, Taylor C, Kendall T. Management of psychosis and schizophrenia in adults: summary of updated NICE guidance. BMJ 2014; 348:g1173)

• Una revisión y comparación internacional de las guías de práctica en la esquizofrenia encontró que a calidad metodológica de la mayoría era como mucho moderada. Incluso las guías de mejor calidad metodológica presentaban notables discordancias entre sí, fundamentalmente en lo que respecta a las intervenciones de carácter psicosocial. Pero si se mostraron coherente en los que se refería al tratamiento farmacológico.  La mayoría no incluyeron a elementos clave como pacientes y familiares, ni consideraron de elementos culturales diferenciadores. Con frecuencia no se mencionaban planes para implementarlas y evaluar los resultados, siendo la principal dificultad para ello la falta de recursos humanos y financieros (Gaebel W, Weinmann S, Sartorius N, Rutz W, McIntire JS. Schizophrenia practice guidelines: iternational survey and comparison. BJPsych 2005; 187:248-55)

• Poco después de la introducción de risperidona en el mercado, un estudio trató de evaluar la calidad de su empleo en una gran clínica psiquiátrica pública  para pacientes adultos ambulantes. Solo el 26% de los sujetos en los que se recomendaba realizar un ECG, habían sido objeto de esta prueba. Ningún paciente había recibido control de la tensión arterial durante la titulación de las dosis, como se recomienda. Solo 26% habían sido dosificados según la recomendación. Al 12% carecían de alguna referencia respecto a la evaluación o no de efectos adversos. (Shepski JC, Wincor MZ, Gutierrez MA, Gross LS. Development and implementation of drug use evaluation (DUE) criteria for risperidone in an outpatient psychiatric setting. Psychopharmacology Bulletin 1996, 32:705-19)

• En un hospital psiquiátrico en España, en 1994 se seleccionaron aleatoriamente 30 de los 144 pacientes institucionalizados, ninguna de ellas cumplió completamente con los criterios de calidad predefinidos,  siendo especialmente destacable la ausencia de la documentación mínima exigible (nota trimestral de evolución por el psiquiatra, registro de dosis administradas por enfermería y constancia de exploración de efectos adversos), el uso concomitante de dos antipsicóticos fue muy frecuente 63%, y el uso concomitante de más de 3 psicofármacos se produjo en 54% de los casos. (Salinas Alemany E, Sirvent Ochando M, Gallego Sánchez M, García Navarro M, Muñoz Ruiz MA, Sánchez Eixirés MR, Valverde Martínez JA, Pol Yanguas E. Evaluación del uso de antipsicóticos y antiparkinsonianos en pacientes crónicos institucionalizados. Farm Hosp 1995; 19:137-144).   En este mismo centro en 2004 se seleccionaron 6 recomendaciones extraídas de dos guías de amplia aceptación, se trató de conocer el grado de seguimiento y su relación con el estado de la sintomatología psicótica. El uso de polifarmacia antipsicótica seguía siendo igual, afectó al 64% de los pacientes. Más del 60% de los sujetos incumplieron al menos 4 de las 6 recomendaciones, y el número de criterios incumplidos correlacionó positivamente de forma significativa con la gravedad de la sintomatología psicótica. (Martínez Granados F, Moñino Martínez C, Pol Yanguas E, Ivorra Cano J. Villar Malpica JL. Análisis de la correlación entre calidad de las prescripciones de antipsicóticos y el estado clínico en pacientes con esquizofrenia. Farm Hosp 2005; 29:95-103)

• Un proyecto trató de evaluar, entre 2002 y 2004, en tres grandes clínicas mentales para veteranos del ejército USA, la adecuación del uso de medicamentos en la esquizofrenias, como se define en las guías nacionales. De 398 sujetos, 176 presentaban síntomas psicóticos significativos a pesar del tratamiento, de estos 128 tuvieron un manejo inadecuado de los síntomas psicóticos. Presentaron discinesia tardia de grave a moderada 42 sujetos, en 32 de los cuales el manejo de este problema fue inadecuado. Había 0roblemas significativos de peso en 184 sujetos, en 180 de ellos inadecuadamente gestionados. Depresión en 11, inadecuadamente gestionada en 7. El 67.3%, 268 sujetos, sufrieron un manejo inadecuado de la medicación al menos en un aspecto de los señalados. (Young AS, Niv N, Cohen AN, Kessler C, McNagny K. The appropriateness of rutine medication treatment for schizophrenia. Schizophrenia Bulletin 2010; 36:732-9). Pocos años antes, cuando el uso de antipsicóticos de 2º generación aún no era dominante, un estudio realizado en el mismo entorno y algunos de los mismos autores que el anterior había encontrado que de 224 pacientes con psicosis, el tratamiento fue poco efectivo o causó efectos adversos importantes en 117 de ellos y en 84 recibieron un manejos de la medicación de mala calidad. La falta de efectividad se produjo en 56 sujetos en 39 de los cuales la medicación podía considerarse mal gestionada. Presentaron efectos adversos significativos 76 sujetos en 68 de los cuales la gestión farmacológica de los mismos fue inadecuada (Young As, Sullivan G, Burman A, Brook RH. Measuring the quality of outpatient treatment for schizophrenia. Arch Gen Psych 1998; 55:611-7).

• Un metaanálisis de 19 estudios randomizados, doble ciego, que comparaban mono vs polifarmacia antipsicótica en la esquizofrenia, incluyó 1229 sujetos, con un total de 28 ramas de monoterpia y 19 de politerapia. Encontró superioridad de la politerapia en dos resultados: menos fracasos terapéuticos y menos causas de interrupción por cualquier motivo. El problema aparece cuando 2“el grafico de chimenea” para análisis de sesgo de publicación encuentra una altísima probabilidad de que no se hubieran publicado estudios con resultados negativos. (Corell CU, Rummel-Kluge C, Corves C, Kane JM, Leucht S. Antipsychotic combinations vs monotherapy in schizophrenia: a meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophrenia Bulletin 2009; 35:443-57).

• La práctica de la polifarmacia antipsicótica permanece estable a través del tiempo. Un revisión de 147 artículos que incluyeron un total de 1.418.163 sujetos, el 82,9% con esquizofrenia, encontró que el 19,6% de los sujetos eran tratados simultáneamente con más de un antipsicótico. Eta práctica no mostró cambios entre las décadas en el tiempo estudiado, 1970 a 2009, pero si entre zonas geográficas, siendo más frecuente en Europa que en Norte América. Entre los factores asociados a esta práctica, sorprendentemente figuraron: “mal control de los síntomas” “ser paciente interno”, “recibir antipsicóticos inyectables de larga duración” y “uso de anticolinérgicos”. (Gallego JA, Bonetti J,Zhang J. Kane JM, Corell CU.  Prevalence and correlates of antipsychotic polypharmacy: a systematic review and meta-regression of global and regional trends from 1970 to 2009. Schizophrenia Bulletin; 138:18-28)

• En la Columbia británica, se encontró una prevalencia de polifarmacia antipsicótica persistente en pacientes externos del 25,7% entre usuarios de antipsicóticos, que alcanzó el 33,7% para los diagnosticados de trastorno esquizoafectivo y el 31,7% para los diagnosticados de esquizofrenia. Recibir polifarmacia antipsicótica supuso duplicar la dosis diaria de antipsicótico. Previamente, se había encontrado que en un hospital terciario de la misma área geográfica, un aumento de la polifarmacia antipsicótica desde el 27,5% en 1996 hasta el 44,7% en 2000.  Los autores de este estudio hacen referencia a otros previos realizados entre beneficiarios de Medicaid, en los que se encontraron uso de polifarmacia antipsicótica del 5,7% en 1995, del 24,3% en 1999, en un estudio; mientras que en otro estudio paso de 32% en 1998 a 41% en el 2000. (Procyshyn RM, Honer WG, Wu TKY, Ko RWY, McIsaac SA, Young AH, Johnson JL, Barr AM, Persistent antipsychotic polypharmacy and excessive dosing in the community psychiatry treatment setting: a review of medication profiles in 435 canadian outpatients. J Clin Psychiatry, 2010; 71:566-73)

• Se encontró el uso conjunto de polifarmacia y dosis altas antipsicóticas en 96 de 139 sujetos procedentes de 19 unidades de hospitalización aguda de Japón, dados de alta entre octubre y diciembre del 2003.Esta práctica se explicó, más que por el estado de los sujetos, por el escepticismo de los psiquiatras respecto de las guías de tratamiento y por la actitud demandante de más medicación por parte de enfermería  (Ito H, Koyama A,  Higuchi T. polypharmacy and excessive dosing, psychiatrist’ perceptions of antipsychotic drug prescription. Br  J Psychiatry 2005; 187:243-7).

• El uso de dosis altas de antipsicóticos, mayores a las recomendadas en las guías de tratamiento, se encontró en el 21% de los sujetos en el momento del alta hospitalaria, y se asoció con el uso de antipsicóticos inyectables de depósito y con pertenecer a un grupo socialmente desfavorecido como son los afroamericanos (Walkup JP,McAlpine DD, Olfson M, Labay LE, Boyer C, Hansell S. Patients with schizophrenia at risk for excessive antipsychotic dosing. J Clin Psychiatry 2000; 61:344-8), y esto no parece deberse a aspectos farmacogenéticos (Diaz FJ, De Leon J. Excessive antipsychotic dosisng in 2 U.S. state hospital. J Clin Psychiatry 2002; 63:998-1003)

• La práctica de prescripción de dosis altas de antipsicóticos en el año 2001  en países asiáticos fue del 17,9; y se asoció también con el uso de antipsicóticos inyectables (Sim K, Su A, Leong YP, Yip K, Chong MY, Fujii S, Yang S, Ungvari GA, Si T, Chung EK, Tsang HY, Shinfuku N, Ku EH,Tan CH. High dose antipsychotic use in schizophrenia: findings of the REAP (research on East Asia psychotropic prescription) study. Pharmacopsychiatry, 2004; 37:175-9). Aunque parece estar reduciéndose  considerablemente en años más recientes (Sim K, Fujii S, Yang SY, Chong MY, Ungvari G, Si T, He YL, Chung EK, Chan YH, Shinfuku N, Kua EH, tan CH, Sartorius N. High-dose antipsychotic use in schizophrenia: a comparison between the 2001 and 2004 research on East Asia psychotropic prescription (REAP) studies. Br J Pharmacol 2009; 67:110-7).

• Diversos meta-análisis de ensayos clínicos que comparan diferentes dosis de antipsicóticos, han mostrado que el empleo de dosis elevadas de antipsicóticos no ha mostrado mejorar los resultados terapéuticos en pacientes que no responden a las dosis convencionales (Dold M, Fugguer G, Aigner M, Lanzenberger R, Kasper S. Dose escalation of antipsychotic drug in schizophrenia: a meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophr Res 2015, 166:187-93).

• La monitorización de efectos adversos de los antipsicóticos también es inadecuada en la práctica clínica.  En un grupo de 73 pacientes con esquizofrenia, se observó que el tratamiento farmacológico era altamente conforme con las recomendaciones de la guía de referencia (83-100%), excepto, para el uso de clozapina para pacientes con síntomas psicóticos residuales (36%) y en la monitorización de efectos adversos, solo fue adecuado en el 53% para control de glucemia, 48%  para control de peso y obesidad, 34% `para control de lípidos y 11% para control de efectos extrapiramidales, acatisia y discinesia tardia.(Keller WR, Fischer BA, McMahon R, Meyer W, Blake M, Buchanan RW. Community adherence to schizophrenia treatment and safety monitori guidelines. J Nerv Ment Dis, 2014; 202:6-12).

• En un estudio similar realizado en 10 centros comunitarios del Sistema público de salud mental en USA en el 2009, se encontraron resultados similares, el % de sujetos con monitorización de colesterol fue 29,6%; 40,4% par glucosa, 29,1% para triglicéridos, 54,3% para el peso, 33,6% para la presión sanguínea, y 5,7% para circunferencia abdominal. Al año siguiente se observó mejoría en la monitorización de efectos adversos en 4 de los 10 centros, pero los resultados globales del conjunto de centros no mejoraron   (Cotes RO, de Nesnera A, Kelly M, Orsini K, Xie H, McHugo G, Bartels S, Brunette MF. Antipsychotic caardiometabolic side effect monitorinf in a state community mental heal system. Community Ment Helth J, 2015, 51:685-94)

• El uso de medicamentos “of label” en la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, tampoco es infrecuente. Se encontró que 37 de 50 pacientes con esquizofrenia atendidos en las consultas externas de un hospital terciario, utilizaron al menos un medicamento fuera de las indicaciones incluidas en ficha técnica, principalmente anticonvulsivantes y ansiolítico-hipnóticos (Kharadi D, Patel K, Rana D, Patel V. Off-label drug use in psychiatry outpatient departament: a prospective study at a tertiary care teaching hospital. Journal of basic and clinical pharmacy, 2015; 6:45-9).

• En nuestro medio se ha encontrado que 27 de 53 pacientes con esquizofrenia de un hospital de media larga estancia, recibían valproato “off label”, y paradojicament ehubo una correlación positiva estadísticamente significativa entre dosis de valproato y dosis de antipsicóticos y de antiparkinsonianos .(Martínez Lascano MT, Esplá González S, Herraiz Robles P, Hernández Pérez P, Chillerón Cuenca R, Pol Yanguas E. Uso de ácido valproico en unidades de psiquiatría de estancia prolongada. Farm Hosp 2015; 39:92-101)

• Una revisión sistemática trató de conocer la frecuencia internacional de uso de antipsicóticos en condiciones diferentes de las aprobadas por los organismos reguladores en función del grupo de edad del usuario, entre los años 2000 a 2015. Encontró que entre 36 y el 93,2% del uso de antipsicóticos en niños y adolescentes era fuera de ficha técnica, principalmente para problemas de hiperactividad. Entre ancianos este porcentaje varió entre 22 y 86%, principalmente para agitación y entre adultos no ancianos el uso “off label” varió entre 40-75% principalmente para trastornos afectivos. Quetiapina fue el agente más utilizado en estas condiciones entre adultos y ancianos; mientras que para los niños se utilizó principalmente fuera de ficha técnica risperidona y aripiprazol  (Carton L, Cottencin O, Lepeyre-Mestre M, Geoffroy PA, Favre J, Simon N, Bordet R, Rolland B. Off-label prescribing of antipsychotics in adults, childre n and ederly individuals: A systematic review of recent prescription trends. Current Pharmaceutical Desing 2015; 21:3280-97.)

• De los datos anteriores, pude deducirse que el uso de antipsicóticos no solo está creciendo, sino que además lo está haciendo de una forma poco conforme con las recomendaciones de uso basadas en la mejor evidencia científica disponible. Se están siguiendo  prácticas como el uso de mezclas y dosis y para indicaciones no estudiadas, lo que suponen un aumento del riesgo para los pacientes. Pero la vigilancia y supervisión de los riesgos resulta ser uno de los aspectos más negligentemente considerados de la terapia antipsicótica en la práctica.

Consumo de antipsicóticos.

En general se observa una tendencia creciente en el consumo de antipsicóticos en las últimas décadas.  El consumo de antipsicóticos en España aumentó progresivamente desde 1,51DDD/1000 habitantes-día en 1985 hasta 8,17 en 2006 (Simon J. Utilización de medicamentos en España y Europa. Atención Primaria 2012; 44:335-47). En la Comunidad Castellano-Leonesa, entre 1995 y 2012,el consumo de antipsicóticos convencionales cayó desde 3,0DDDD/1000 habitantes-día, a 1,8 mientras que el consumo de antipsicóticos de nueva generación creció desde 0,2DDD/1000 habitantes-día hasta 9,9. (Martín-Arias LH, Treceño Lobato C, Pérez García S, García Ortega P, Sainz Gil M, Sanz Fadrique R, Carvajal Garcia-Pando A. Impact of regulatory measures on antipsychotics drug consumption in Castilla y Leon, Spain. Public Health 2016; 141:113-9). Entre pacientes internados en un hospital de media-larga estancia con 213 camas, ubicado en Euskadi, el consumo de antipsicóticos aumento el 133% entre 1998 y 201, los costes de compra se multiplicaron por 6. (Letrxundi U, Domingo Echaburu S, Hernández Palacios R. The use of antipsychotics in a médium-long stay psychiatric hospital from 1998 to 2010. International Journal of Psychiatry in Clinical Practice 2012; 16:143-72)

En Inglaterra, el número de prescripciones de antipsicóticos creció un 5,1% anualmente entre 1998 y 2010;  y en este mismo periodo el coste de estos medicamentos aumento anualmente el 22% (Ilyas  S, Moncrieff J. Trends in prescription and costs of drugs for mental disorders in England 1998-2010. Br J Psychiatr 2012; 200:393-8).

En Australia consumo de antipsicóticos aumento el 217,7% entre los años 2000 al 2011 (Stephenson CO, Karengues E, Mc Gregor IS. Trends in the utilisation of psychotropic medication in Australia from 2000 to 2011. Aust NZ J Psychiatry 2013; 47:78-87). 

El número total de prescripciones de antipsicóticos en Manitoba_Canadá aumentó un 227% entre 1996 y 2006, en este periodo la prevalencia de usuarios de antipsicóticos aumentó un 62%, el aumento de fue especialmente brusco entre pacientes jóvenes, los costes por paciente del tratamiento antipsicótico se dispararon  un 680% (Alessi-Saverini S, Biscontri RG, Collins DM,  Kozirskyj A, Sereen J, enns MW. Utilization and costs of antipsychotic agents: a Canadian population-based study, 1996-2006. Psychiatric Services, 2008; 59:547-53).  

En los USA, el aumento en número de consultas por personas con una prescripción de antipsicóticos del periodo 1993-8 al 2005-9, por cada 100 personas,  fue desde  0,24  a 1,83 para niños, 0,78 a 3,76 para adolescentes y de 3,25 a 6,18 para adultos. Los psiquiatras prescribieron antipsicóticos en el 28,8% de las consultas de adultos, y en el 31,1% de las de jóvenes. El diagnóstico que más frecuentemente implicó prescripción de antipsicóticos entre los jóvenes fue el de “conducta disrruptiva”, mientras que para adultos fueron “depresión” y “trastorno bipolar” (Olfson M, Blanco C, Liu SM, Wang S, Corell CU. National trends in the offoce-based treatment of children, adolescents, and adults with antipsychotics. Arch Gen Psychiatr 2012; 69:1247-56). Los antipsicóticos figuran entre los medicamentos más prescritos en USA, por ejemplo en 2011, dos antipsicóticos estaban entre los 10 medicamentos más prescritos, y el grupo de antipsicóticos en conjunto ocupo el 5º lugar por volumen de ventas (Lyndsley CW.  The top prescription drugs of 2011 in the United States: antipsychotics and antidepressants once again lead CNs therapeutics. ACS Chem Neurosc 2012 Aug 15;3(8):630-1)

En Israel, el consume de antipsicóticos entre pacientes hospitalizados aumento un 73% entre 2004 y 2013, pasando de 128,1 DDD/1000 pacientes-hospitalizado-día a 221,7  DDD/ 1000 pacientes-hospitalizados-día. Este incremento se debió principalmente al aumento del consumo de olanzapina y quetiapina y a pesar de un descenso notable en el uso de antipsicóticos más antiguos. (Ponizobsky AM, Marom E, Ben-Laish M, Barash I, Weizman A,  Schwartzberg E. Trends in use of antipsychotics in the Israeli inpatient population 2004-2013. Isr J Health Policy Res 2016; 5:16; doi: 10.1186/s13584-016-0074-7)

En Belgica, las ventas de antipsicóticos aumentaron 122% entre 1997 y 2012, aunque solo el 29,5% de las prescripciones fueron para trastornos psicóticos (Morrens M, Destoop M, Cleymans S, van der Spek s, Dom G. Evolution of first and second generaton antipsychotic prescribing patterns in Belgium between 1997 and 2012, a population-based study. J Psychiatr Pract 2015; 4:248-58)

Sin embargo algunos estudios indican una estabilización e incluso inversión de la tendencia en el consumo de antipsicóticos.  En Zagreb la cantidad de antipsicóticos utilizados por pacientes externos fue de 14,2DDD/1000 habitantes-día, y descendió hasta 8,4DDD/1000habitantes-día en 2010.  Mientras que el consumo de antipsicóticos antiguos disminuyo un 76%, el de los de nueva generación aumentó el 60%.  (Polć-Vizintin M, Tripković I,Stime D, Sostar Z, Orban M. Trends in the outpatient utilization of antipsychotic drugs in the city of Zagreb in the then-year period as a tool to assess drug prescribing rationality. Psychiatr Danub 2016; 28:415-9) 

autoexperimentación con antipsicóticos

¿Cómo nos sentimos al tomar antipsicóticos?: Dos médicos que en los años 70 querían conocer la implicación del sistema dopaminérgico en los trastornos afectivos, hicieron autoexperimentación. Se hicieron inyectar cada uno 5mg de haloperidol por vía intravenosa lenta (2 minutos), luego describieron el estado al que esto les condujo. 

“El efecto fue marcado y muy parecido en ambos de nosotros: a los 10 minutos desarrollamos un marcado enlentecimiento del pensamiento y de los movimientos, junto con una profunda inquietud interna. Ninguno de nosotros dos pudimos continuar trabajando, y ambos abandonamos el trabajo durante 36h. Los dos estábamos aquejados de una parálisis de la voluntad, de falta de energía psíquica y física. Nos sentíamos incapaces de leer, telefonear, realizar tareas domésticas por nuestra propia voluntad, pero podíamos realizar estas tareas si alguien nos pedía hacerlas. No había somnolencia o sedación; al contrario, ambos nos quejábamos de ansiedad grave”, “experimentamos una profunda restricción cognitiva y emocional”.(1)

Según esta descripción, el efecto que producen los neurolépticos dista de ser placentero, más bien es bastante desagradable. No podemos esperar que las personas deseen repetir una experiencia así. 

(1) (Belmaker RH, Wald D. Haloperidol in normals. BJ Psychiatr, 1977; 131:222-3).

¿Los antipsicóticos previenen criminalidad, homicidios o las conductas violentas?

Emilio Pol Yanguas

La tasa de homicidios, o intentos, realizados por sujetos con psicosis previamente tratados se ha estimado en 0,11/1000/año. (1 homicidio por 9090 pacientes /año). Estos suponen aproximadamente 2/3 de todos los ataques homicidas por personas psicóticas. El tercio restante es producido durante el primer episodio psicótico, al parecer la mitad de ellos antes de iniciar tratamiento. (Nielssen O, Large M. Rates of homicide during the first episode of psychosis and after treatment: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Bull, 2008; 36: 702-12). En total serian 0,14/1000/año.  Si se considera una prevalencia de psicosis del 0,5%, la frecuencia de homicidios por psicosis del orden del 0,07/100.000 habitantes/año (<1 /1400.000 habitantes/año). Aproximadamente 1/6 de ellos se producirían en condiciones de psicosis sin tratamiento previo.

Las personas con psicosis son convictas de crimen violento más frecuentemente que la población general, pero solo dan cuenta del 5% del total de tales conductas. A lo largo de 13 años, se cometieron 45 crímenes violentos por 1000 habitantes, de los cuales 2,4 fueron atribuibles a personas con enfermedad mental grave. Esto corresponde a que aproximadamente 1 crimen violento por cada 1000 habitantes cada 5 años podría atribuirse a personas con enfermedad mental. (Fazel S, Grann M. The population impact of severe mental illness on violent crime. Am J Psychiatry 2006; 163:1397-403). 

Los antipsicóticos de nueva generación olanzapina, risperidona y aripiprazol parecen ser mejor que placebo para reducir las conductas violentas (Hockenhull JC, Whittington R, Leitner M, Barr W, mcGuire J, Cherry MG, Flentje R, Quinn B, Dundar Y, Dickson R. A systematic review of prevention and intervention strategies for populations at high risk of engaging in violent bejaviour: update 2002-8. Health Technologt Assessment 2012; 16(3)). No obstante los antipsicóticos nuevos no parecen ser mejores, a este respecto que el más antiguos, perfenazina, incluso quetiapina podría ser peor (Swanson JW, Swartz MS, VanDorn RA, Volavka J, Monahan J, Stroup TS, McEvoy JP, Wagner HR, Elbogen EB, Lieberman JA. Comparison of antipsychotic medication effects on reducing violence in people with schizophrenia. Br J Psychiatr 2007; 193:37-43). Los estudios que comparan clozapine con otros antipsicóticos en el tratamiento de conductas agresivas, también dan resultados mixtos, y las ventajas parecen darse cuando el uso se restringe pacientes “resistentes al tratamiento” o “casos complejos”. (Frogley C, Taylor D, Dickens G, Picchioni M. A systematic review of evidence of clozapine’s anti-aggressive effects. International Journal of Neuropsychopharmacology 2012; 15:1351-71). La violencia en los sujetos con esquizofrenia puede estar relacionada con los síntomas psicóticos, o con falta de control de impulso o  con trastorno de la personalidad, estas diferencias etiológicas pueden ser la causa de la falta de consistencia en la respuesta al tratamiento antipsicótico, que parecen ser útiles solo en el primero de los casos. (Volavka J, Citrome L. Heterogeneity of violence in schizophrenia and implications for long-term treatment. Int J Clin Pract 2008; 62:1237-45).

Se ha relacionado las conductas violentas con un cumplimento pobre con la medicación, (Torrey  EF. Violence and schizophrenia. Schizophrenia Res 2006; 88:3-4).La emergencia de delirios persecutorios en la esquizofrenia no tratada se he relacionado con un aumento del riesgo de violencia entre ex-reclusos  (Keers R, Ullrich S, DeStavola BL, Coid JW. Am J Psychiatry 2013; 171: 332-9) .Cuando la persona con trastorno psiquiátrico tiene actitudes negativas hacia la medición, y no toman voluntariamente la medicación, incluso pequeñas hostilidades se asocian con sufrir coerción judicial, no así las personas que toman la medicación y presentan conductas hostiles. Sin embargo no se asocian a mejor apoyo de bienestar social (Swanson JW, Van Dorn RA, Monahan J, Swartz MS. Violence and leveraged community treatment for persons with mental disorders. Am J Psychiatry, 2006; 163:1404-11). Considerando que, por ejemplo en Inglaterra y Gales hubieran unos 12-13.000 personas con psicosis, y concediendo que 40 de ellos cometieran asesinato, eliminar completamente este riesgo confinando o tratando a todas las personas con trastorno mental, sería como abolir completamente la circulación de vehículos privados para eliminar las 4000 muertes anuales relacionadas con accidentes de tráfico en esa región.  (Taylor PJ, Gunn J. Homicides by people with mental illness: myth and reality. B J Psychiatry 1999, 174:9-14). Aunque una persona con esquizofrenia tiene 5 veces más probabilidad de ser convicto de una agresión grave que una persona extraída de la población general, también se podría decir que el 99,97% de los sujetos con esquizofrenia jamás cometerán una grave agresión y que la probabilidad de que una persona concreta diagnosticada de esquizofrenia cometa homicidio es 1:3000 para varones y de 1:33000 para mujeres (Walsh E, Buchanan A, Fahy. Violence and schizophrenia: examining the evidence. BJ Psychiatry, 2002; 180: 490-5)

La frecuencia de  delitos violentos cometidos por personas con enfermedad mental grave (2,5 a 25%) es menor que la frecuencia con que las personas con enfermedad mental son objeto de delito violento (34% a 5,6%). (Maniglio R. Severe mental illness and criminal victimization: a systematic review. Acta Psychiatr Scand 2009; 119:180-91). De hecho el riesgo de morir por homicidio es >6 para personas con enfermedad mental respecto a la población general (Hiroeh U, Appleby L, Mortensen PB, Dunn G. Death by homicide, suicide, and other unnatural causes in people with mental illness: a population based study. Lancet 2001; 358:2110-12). Los principales factores predictivos de conducta violenta entre enfermos mentales fueron haber sido víctima de violencia (victimización violenta) y la violencia en el entorno circundante (Swanson JW, Swartz MS, Essock SM, Osher FC, Wagner HR, Goodman LA, Rosemberg SD, Meador KG. The social-emvironmental context of violent behavior in persons treated for severe mental illness. Am J Public Health 2002; 92:1523-31). De hecho la insatisfacción con el tratamiento recibido (y por tanto con el empleo de tratamiento forzado) emergió como una variable fuertemente asociada a conductas violentas entre esquizofrénicos que cumplen con la medicación (Bobes J, Fillat O, Arango C. Violence among schizophrenia out-patients compliant with medication: prevalence and associated factors. Acta Psychiatr Scand 2009; 119:218-25). También se ha encontrado que el padecimiento de acatisia, un efecto adverso extrapiramidal por antipsicóticos, figuran entre los predictores de riesgo de que un sujeto con esquizofrenia se vea implicado en problemas judiciales por criminalidad (Greemberg G, Rosenheck RA, Erickson SK, Desai RA, Stefanovies EA, Swartz M, Keefe RS, McEvoy J, Stroup TS. Community Ment Health J. 2011; 47:727-36).

Los medicamentos que incrementan la actividad dopaminérgica y serotonérgica se han visto asociados a un aumento de comunicaciones espontáneas de reacciones adversas posiblemente relacionado con su empleo. Los resultados de la asociación del uso de antipsicóticos con la comunicación de reacciones adversas de violencia es débil (Moore TJ, Glenmullen J,  Furberg CD. Prescription drugs associated with reports of violence towards others. Plos-ONE 2010; 5(12), doi:10.1371/journal.pone.0015337).  El hecho de que la violencia se relacione con el incumplimiento antipsicótico, es coherente con esta hipótesis.

El uso de forzoso de antipsicóticos durante largo plazo  en sujetos con riesgo de incumplimiento, especialmente si estos sienten la medicación antipsicótica como una imposición con la que no están desacuerdo, es una temeridad, ya que supone exponerlos a riesgo de reacciones violentas por retirada. 

Antipsicóticos y muerte súbita:

autor: Emilio Pol Yanguas

Los usuarios de antipsicóticos están sobre representados en los registros de muerte súbita. El riesgo incrementado de muerte súbita es coherente con los efectos dosis dependientes de estos fármacos sobre las propiedades electrocardiográficas del corazón. El bloqueo de las corrientes repolaridazoras de potasio, que prolongan el intervalo QT del ECG y se considera el mecanismo subyacente de las torsades de pointes. Se considera que el 25% de los sujetos que reciben fenotiazinas presentan alteraciones ECG, incluyendo prolongación QT. El uso simultáneo de varios fármacos con este efecto, a dosis levadas o en condiciones que causen elevados niveles plasmáticos, el padecimiento de trastornos electrolíticos, o la preexistencia de patología cardíaca, padecen aumentar el riesgo. (Wenzel-Seifert K, Wittman M, Haen E. QTc prolongation by psychotropic drugs and the risk of torsade de pointes. Deutsches Ärztebalt International 2011; 108:687-93). La preocupación por este efecto secundario llevo a que las agencias reguladoras retiraran del mercado la tiroridazina en muchos países,  a retrasos en la comercialización de ziprasidona y a la retirada voluntaria provisional de sertindol  por el fabricante.

Hasta la fecha se han realizado diversos ensayos clínicos específicos para evaluar la mortalidad cardiovascular de los antipsicóticos, pero con resultados poco informativos, principalmente por no haberse realizado sobre población enriquecida por tratarse de sucesos poco frecuentes, y no informar claramente sobre las causas de abandono y no expresar claramente los resultados en términos de “número de sujetos a tratar” y  “tamaño del efecto”, así como carecer de grupo control con placebo. (Correll CU, Nielsen J. Antipsychotic-associated –mortality out and houw should the risk be assessed? Acta Psychiatrica Scandinavica 2010; 122: 341-4). Por tanto la información útil procede de estudios observacionales.

En una cohorte compuesta por 481744 personas, que supusieron 1282996 personas-año de seguimiento, se trató de determinar el riesgo de muerte súbita entre usuarios de antipsicóticos e identificar factores de riesgo asociados. Se identificaron 1487 casos de muerte súbita, lo que supone 11,6 muertes /10000 personas-año de seguimiento. Los usuarios de antipsicóticos que estaban recibiendo dosis mayores al equivalente de 100mg de tioridazina presentaron un riesgo 2.39  (IC95%  1.77-3.22) superior al de los no usuarios (p<0,001). Este valor para los que tomaban dosis <100mg fue solo 1.30 (IC95% 0.98-172) (p=0,003). Sin embargo para los ex-usuarios la diferencia con los no usuarios no fue significativa (p>0,2) 1.20 (IC95% 0,91-1.58) pero si fue significativamente menor que los usuarios de dosis > equivalente a100mg de tioridazina (p<0,001). Las diferencias de riesgo fue más elevado entre mujeres (2.97; IC95% 1.96-4.50) que en varones (1.91; IC95% 1.24-2.95) y en mayores de 65 años (2.84; IC95% 1.55-5.33) que en menores (2.25; IC95% 1.59-3.18). Considerando los antipsicóticos específicos,  para haloperidol fue 1.9  (IC95% 1.1-3.3), tioridazina 3.19 (IC95% 1.32-7.68), clopromazina 3.64 (IC95% 1.36-9.74) y para tiotixeno 4.23 (IC95%: 2.00-8.91). En los miembros de la cohorte con enfermedad cardiovascular ausente, leve, moderada y grave, la incidencia de muerte súbita cardiaca éntrelos usuarios de dosis > equivalentes a 100mg de tioridazina fueron respectivamente  1.60 (IC95% 0.89-2.87),  3.18 (IC95% 1.95-5.16),  2.12 (IC95% 1.08-4.14), 3.53 (IC95% 1.66-7.51). Esto significa que por cada 10000 personas-año de seguimiento, dosis >100mg de tioridazina o equivalente contribuyen con 4, 21, 23, y 367 muertes súbitas cardíacas adicionales entre los miembros de la corte con enfermedad cardiovascular ausente, leve, moderada y grave respectivamente.  Los resultados se mantuvieron después de ajustar por diversos factores de confusión como presencia de enfermedad respiratoria, uso de drogas de abuso,  uso de litio o antidepresivos y gravedad de la enfermedad mental.  Se consideraron equivalentes a 100mg de tioridazina, 2mg de haloperidol, 100mg de clorpromazina, y 5mg de tiotixeno. (Ray WA, Meredith S, Thapa PB, Meador KG, Hall K, Murray KT. Antipsychotics and risk of sudden cardiac death. Arch Gen Psychiatry. 2001; 58: 1161-7).   

Al comparar la incidencia de muerte cardíaca súbita  entre receptores de antipsicóticos típicos y atípicos ambos en monoterapia rente a personas que no recibían antipsicóticos de ningún tipo, encontraron una tasa de incidencia de 2,00 (IC95% 1,69-2,35)  y 2,27 (IC95% 1,89-2,73) respectivamente. Para ambos tipos de antipsicóticos hubo una clara relación dosis-respuesta, aumentando para los primeros de 1,31 (IC95% 0,97-1,77) para dosis bajas (<equivalente a 100mg de clorpromazina) a 2,42 (IC95% 1,91-3,06) para dosis altas (> equivalente a 300mg de clorpromazina) (p<0,001) y, en el caso de los atípicos desde 1,59 (IC95% 1,03-2,46) a dosis bajas hasta 2,86 (IC95% 2,25-3,65) a dosis altas (p=0,015). Los exusuarios de antipsicóticos no presentaron aumento de riesgo significativo respecto a los no usuarios.  (Ray WA, Chung CP, Murray KT, Hall K, Stein CM. Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death. N Engl J Med 2009; 360:225-35)

En un estudio de casos cruzados que recoge datos de prácticamente la totalidad de la población de Taiwan, durante una década, un total de 17718 casos incidentes de arritmia ventricular (AV) o muerte súbita cardiaca (SCD) se ha observado que el uso de antipsicóticos se asocia con un incremento de riesgo 1,53 veces de sufrir estos sucesos adversos. El riesgo parece producirse incluso a dosis tan bajas como <0,5DDD, y durante periodos de uso tan cortos como <7días e incluso en ausencia de enfermedad cardiovascular u  otras comorbilidades médicas. Parece ser que este efecto arritmógeno está relacionado con la potencia de los fármacos antipsicóticos para bloquear los canales de K hERG  (Wu C-S, Tsai Y-T, Tsai H-J. Antipsychotic drugs and the risk of ventricular arrhythmia and/or sudden cardiac death: A nation-wide case-crossover study. J Am Heart Assoc. 2015; 4:e001568  doi: 10.1161/JAHA.114.001568)

Sin embargo, fármacos como amisulpride, olanzapina, palliperidona y aripiprazol que han exhibido solo una inhibición menor de canales K hERG en los estudios preclínicos en comparación con haloperidol y tioridazina, han sido identificados mediante estudios de farmavovigilancia como fármacos con capacidad torsidogénica importante. (Poluzzi E, Raschi E, Koci A, Moretti U, Spina E, Behr ER, Sturkenboom M, De Ponti F. Antipsychotics and torsadogenic risk: signals emerging from the US FDA adverse event reporting system database. Drug Saf 2013; 36:467-79).

Se realizó un meta-análisis sobre 6 estudios seleccionados tras una revisión sistemática de la bibliografía sobre antipsicóticos y muerte súbita o inesperada relacionada con 9 antipsicóticos individuales. Seleccionó 4 estudios observacionales, 4 de cohortes y 2 de casos-control, evaluados como de alta muy alta calidad metodológica. Se encontró que el número de muertes atribuibles por 1000 personas-años (IC95%) fue de1.0 (0,4-1,9) para quetiapina; 1,5 (0,7-2,7) para olanzapina; 2,8 (0,8-6,9) para haloperidol; 2,9 (1,9-4,4) para risperidona; 3,8 (1,3-9,1) para clozapina y 5,1 (1,5-13) para tioridazina. Para clorpromazina no se halló aumento de riesgo, y para flufenazina (posiblemente muy seguro) y para flupentixol (posiblemente muy inseguro) las valoraciones del riesgo fueron muy imprecisas. Los resultados para cada fármaco fueron homogéneos, y solo en el caso de haloperidol se encontraron resultados heterogéneos (que los autores opinan que pueden deberse a diferencias en los sujetos de estudio, o en las dosis o en la vía de administración. Si hubo heterogeneidad significativa en los resultados entre diferentes  antipsicóticos. Un modelo de regresión multivariante encontró que esta heterogeneidad se explicaba parcialmente (43%; p<0,01) por la potencia de los antipsicóticos individuales para bloquear los canales de K  hERG. (Salvo F, Pariente A, Shakir S, Robinson P, Arnaud M, Thomas SHL, Raschi E, Fourrier-Réglat A, Moore N, Sturkenboon M, Hazell L. Sudden cardiac and sudden unexpected death related to antipsychotics: a meta-analysis of observational studies. Clinical, Pharmacology & Therapeutics, 2016; 99:306-14). Desafortunadamente, este meta-análisis no informa sobre las dosis empleadas.

Los estudios epidemiológicos suelen atribuir los casos de muerte súbita a una causa cardíaca, sin embargo un “análisis de causa raíz” de 100 casos consecutivos de muerte súbita en una institución psiquiátrica implicando 119.500 pacientes-año observados, encontró que 22 fueron de causa cardiovascular, 17 se debieron a problemas respiratorios, 5 a eventos intracraneales,  y 1 a cada uno de las siguientes causas: cetosis diabética, choque séptico, convulsión y sangrado gastrointestinal, permaneciendo inexplicables 52 de estos casos fueron de muerte inexplicable. La incidencia de muerte súbita inexplicable había aumentado desde 7/100.000 (IC95% 3,7-19,4/100.000) hasta 125/100.000 (IC95% 88.9-175,1/100.000). (Manu P, Kane JM, Corell CU. Sudden death in psychiatric patients. J Clin Psychiatry 2011; 72:936-941).

La muerte por asfixia con contenido con contenido gástrico solido regurgitado hacia la tráquea o bronquios, o la obstrucción de la laringe o laringofaringe con un bolo alimenticio, se ha encontrado que  es 20 veces más frecuente entre sujetos previamente tratados por esquizofrenia, y se han empleado tioridazina, este riesgo es 90 veces mayor que el esperado. (Ruschena D, Mullen PE, Palmer S, Burgess P, Cordner SM, Drummer SH, Wallace C, Barry-Walsh J. Chocking deaths: the role of antipsychotic medication. Br J Psychiatry 2003; 183:446-50)     

Se identificaron 818 casos de muerte súbita cardíaca, entre pacientes mayores de 18 años, para los que se habían solicitados desde el medio extrahospitalario resucitación cardiopulmonar, 509 presentaron “fibrilación/taquicardia ventricular”, y 309 “actividad eléctrica sin pulso”. Al establecer los determinantes del riesgo de padecer “actividad eléctrica sin pulso” versus “fibrilación/taquicardia ventricular”, mediante regresión logística y después de ajustar para edad, sexo, comorbilidades, carga de enfermedad y variables de la resucitación cardiopulmonar, el uso de antipsicóticos emergió como variable independiente asociada con el riesgo de “actividad eléctrica sin pulso” como primera arritmia en casos de muerte cardíaca súbita (OR 2,40; IC95% 1,26-4,53) (p=0,007). Los antipsicóticos también pueden aumentar mortalidad súbita cardiovascular con “actividad eléctrica sin pulso”, posiblemente al afectar la contractibilidad cardiaca, efecto inotrópico negativo y causar hipotensión grave, de forma dosis dependiente. El mecanismo de este efecto parece implicar la inhibición de los canales de calcio tipo-L, de forma similar a los fármacos usualmente conocidos como “antagosnistas del calcio”.  (Teodorescu C, Reinier K, Uy-Evanado A, Chugh H, Gunson K, Jui J, Chugh SS. Antipsychotic drugs are associated with pulseless electrical activity: the Oregon sudden unexpected death study. Hearth Rhythms 2013; 10: 526-30).  La embolia pulmonar y la cetoacidosis diabética, son factores de riesgo conocidos de los antipsicóticos y también se  han asociado con la aparición de actividad eléctrica sin pulso. (Peacock J, Whang W, Antipsychotic medications sudden cardiac arrest: more than meets eyes?. Hearth Rhythms 2013; 10:531-2).

Al estudiar en una cohorte danés el riesgo de muerte cardiaca súbita, entre adultos de 18 a 35 años, ocurridas entre 2000 y 2006, se encontró una tasa de incidencia para sujetos con antecedentes de hospitalización psiquiátrica previa de 14,8 (IC95% 11,7-18,5)/100.000 personas-año  frente a solo 3,8 (IC95% 3,4-4,3) /100.000 personas-año para los que carecieron de tal antecedente; cociente de tasas de incidencia 3,9 (IC95%  3,0-5,0) (p<0,01). La incidencia fue más elevada en pacientes con diagnóstico de esquizofrenia 39,9 (IC95% 26,4-55,2)/100.000 personas-año. El 65% de las muertes cardiaca súbitas fueron inexplicables, y solo en el 46% de los sujetos se informó de síntomas cardíacos previos a la muerte. (Risgaard B, Waagestein K, Winkel BG, Jabbari R, Lynge TH, Glinge C, Albert SH, Fink-Jensen A, Tfelt-Hansen J. Sudden cardiac death in young adults with previous hospital-based psychiatric inpatient and outpatient treatment: a nationwide cohort study from Dinamark.  J Clin Psychiatry 2015; 76:e1122-9).

La incidencia de muerte súbita entre usuarios de antipsicóticos puede considerarse elevada, >1caso por 1000 pacientes-año. Este riesgo parece presentarse incluso a dosis muy bajas, es dosis dependiente y aumenta con la polifarmacia. Una buena proporción de casos puede explicarse por un aumento de la prolongación del intervalo QTc en el ECG, lo que permite un cierto grado de  monitorización del riesgo, pero otra parte sustancial de casos se muerte súbita cardiaca se produce en casos con “actividad eléctrica sin pulso”. Además están los casos de muerte inesperada por causas no cardiovasculares y los casos de muertes inesperadas de causa desconocida. Estas últimas parecen ir en aumento. Esto debe llamar a la precaución en el uso de este tipo de fármacos. Especialmente debería evitarse el uso off-label, el empleo de dosis elevadas y la polifarmacia, de modo particular en personas con patología cardiaca preexiste.

Antipsicóticos, exceso de mortalidad en esquizofrenia y muertes por suicidio o por enveneamiento

Esquizofrenia y mortalidad

(algunas notas)

Emilio Pol Yanguas

El riesgo estandarizado de mortalidad entre personas con enfermedad mental es 2,22 (2,12-2,33) veces superior al de la población general. El 67,3% de las muertes entre enfermos mentales se deben a “causas naturales”, 17,5% a causas “no naturales” y el 15,2% a “causa desconocida”. El riesgo relativo de mortalidad entre los sujetos con psicosis 2,54 (2,35-2,75), suprior a la de cualquier otro trastorno mental y al del  conjunto de todas las enfermedades mentales 2,22 (2,12-2,33).  El riesgo relativo de mortalidad de los enfermos mentales en comparación con el grupo de comparación ha ido aumentando a lo largo de las décadas, desde 1,79 antes de los años 70s del siglo XX hasta 2,47 al inicio del siglo XXI. (Walker ER. JAMA Psychiatry 2015, 74:334-41)

El exceso de mortalidad en la esquizofrenia se debe fundamentalmente al aumento del riesgo de suicidio y al de muerte por causa “natural”. El riesgo de suicidio aumenta durante el primer año tras el diagnóstico, para descender progresivamente durante los dos años siguientes y volver a incrementarse posteriormente y de forma constante. El suicidio da cuenta de un 30% del exceso de mortalidad. Una vez efectuado el diagnostico en la actualidad es improbable que el sujeto no sea medicado. Se suele decir que existe un lapso de 2-3 años entre los primeros síntomas de psicosis y diagnóstico de esquizofrenia, pero no parece que haya un aumento del riesgo de suicidio en este lapso de tiempo, al menos no se ha estudiado. Los datos dicen que es después del diagnóstico (y por tanto del inicio del tratamiento) cuando aumenta el riesgo de suicidio. La proporción de muertes por suicidio ha descendido en los últimos años, desde el 10% en 1990 al 4,9% en 2005. El riesgo de muerte por otras causas violentas también se eleva, pero son entre 4-6 veces menos frecuentes que el suicidio. El aumento de muerte por causas naturales da cuenta del 60% del exceso de mortalidad. Destacan las muertes de origen cardiovascular. Los antipsicóticos pueden aumentar el riesgo de mortalidad cardiovascular al afectar directamente al funcionamiento cardiaco o vascular o al facilitar el desarrollo de factores de riesgo cardiovascular (síndrome metabólico). La polifarmacia antipsicótica ha sido identificada con un factor que aumenta la mortalidad en 2,5 por cada antipsicótico extra, sin mostrar beneficios claros. Se ha argumentado que la polifarmacia puede ser un indicador indirecto de la gravedad del trastorno o de su resistencia a la farmacoterapia, pero ninguno de estos dos factores se ha asociado con exceso de mortalidad.  (Auquier P y otros Mortality in schizophrenia, Pharmacoepidemiology and drug safety. 2006; 15:873-9)

En conjunto en Inglaterra y Gales, se registraron 15444 muertes atribuibles al envenenamiento con antipsicóticos entre 1993 y 2013. El 5% fueron atribuibles a abuso de sustancias/dependencia; el 36% a envenenamiento no intencionado, el 29% a autoagresión intencionada, y el restante 30% no pudo clasificarse en ninguna de las anteriores categorías. Los grupos de edad en los que se dieron mayor frecuencia de envenenamiento con antipsicóticos fue en 4º y 5º década de vida. La cifra de muertes por envenenamiento con antipsicóticos ha ido aumentando progresivamente, desde 1,0/millón de habitantes en 1993, a 1,5/millón de habitantes en el 2000 y alcanzando la cifra de 1,9/millón habitantes en 2013.  Durante este periodo de tiempo el número de muertes atribuibles a envenenamiento intencional con antipsicóticos se ha mantenido estable, 35 en 1993 y 38 en 2013. Por tanto el aumento de mortalidad antes señalado se debe a envenenamientos accidentales (no intencionados), que pasaron de 8,3 casos/año en el periodo 1993-2000 (si endo los fármacos más frecuentemente implicados tiroidazina y clorpormazina) a 15,1 casos/año en el periodo 2001-2013 (siendo clozapina, olanzapine,  quetiapina, amisulpride, clorpormazina y sulpiride  los antipsicóticos mencionados más frecuentemente) Para el total de casos de envenenamiento por antipsicóticos las cifras fueron 25,5 casos/año (1993-2000) y 37,2 casos/año (2001-2013). Dado que en el año 2000 se retiró la tioridazina del mercado británico, precisamente por el riesgo de muerte accidental, las posibles ventajas de esta medida parecen haber sido sobrecompensadas por los riesgos del uso de fármacos alternativos. Al considerar la frecuencia de prescripciones se encontró que el número de muertes atribuibles a envenenamiento por antipsicóticos se mantuvo entre el 11, 3 y el 17,1/millón de prescripciones “comunitarias del sistema público”/año entre 2001 y 2013.  El 96% de estas muertes implicaron antipsicóticos de 2º generación. Los mecanismos que llevan a la muerte tras una sobredosis de antipsicóticos implican prolongación QTc del ECG, coma, depresión respiratoria y convulsiones. Amisulprida presenta un riesgo de prolongación QTc similar al de tioridazina. Quetiapina se suponía un agente que solo tenía un efecto moderado sobre el intervalo QTc, pero recientemente la FDA a avisado que este riesgo puede ser mayor de lo que inicialmente se pensaba. Clozpina posee una elevada toxicidad en sujetos que nohan desarrollado  tolerancia a sus efectos adversos, esto puede suponer un riesgo importante para pacientes no adherentes que retoman el tratamiento a dosis terapéuticas tras un periodo de incumplimiento  durante el cual han perdido la tolerancia. (Handley S, Patel MX, Flanagan RJ. Antipsychotic-related fatal poisoning, England and Wales, 1993-2013: impact of the withdrawal of thioridazine. Clin Toxicol (Phila). 2016;54:471-80). Por otra parte la lenta absorción de olanzapina tras ingesta oral (incluso en las formas “flas administradas sublingualmente” puede dar lugar a la administración repetida en casos de uso “según necesidad” y sobredosis con desenlace fatal. (Markowitz JS y cols, J Clin Pharmcol 2006; 46:164-71).   

No todas las intoxicaciones por antipsicóticos son directamente mortales, aunque pueden suponer un aumento del riesgo de muerte. Un estudio que identificó 2289 pacientes que habían sufrido intoxicación por antipsicóticos en Dinamarca entre agosto del 2006 y diciembre del 2013, que fueron seguidos hasta  marzo del 2014, durante una media de 3,1 años,  suponiendo una observación total de 7306 personas-año. El 27,9% de los casos se consideraron graves y el 64,4% como moderados, el resto se consideraron leves (0,9%) de gravedad desconocida (6%). Solo 11 sujetos (0,5%) fallecieron en los primeros 30 días tras la intoxicación. Un total de 643 sujetos repitieron el envenenamiento una o más veces durante el seguimiento, de modo que al año el riesgo era del 18%, y del 36% a los 7 años. Al final de seguimiento, habían fallecido  150 sujetos (6,6%), frente a 16,7 muertes esperadas en la población de referencia, lo que supone un mortalidad estandarizada 9 veces superior. El 33,3% de las muertes durante el seguimiento fueron suicidios, y el 15,0% accidentales, el resto se consideraron causas naturales. Entre los factores asociados a desenlace fatal durante el seguimiento, se identificaron, la edad, ser varón, el diagnóstico de abuso de sustancias, la gravedad del envenenamiento índice, y el padecer enfermedades pulmonares. Los antipsicóticos más frecuentemente implicados fueron clorprotixeno  (42,1% de los casos), quetiapina (35,4% de los casos) y olanzapina (9,0%). Sin embargo cuando la frecuencia de casos se expresa por 100.000 DDD dispensadas, el primer lugar lo continuó coupando elclorprotixeno (10,12 casos/100.000 DDD), pero el segundo lugar lo ocupa levomepromazina (4,16 casos/100.000 DDD) , seguido de asenapina  (2,33 casos/100.000 DDD) y  de quetiapina (2,16 casos /100.000 DDD).  Aunque amisulpride presentó la mayor mortalidad relativa (HR: 4,6 IC95%: 1,2-18,8). Aunque las sustancias que más frecuentemente acompañaron a las intoxicaciones por antipsicóticos fueron las benzodiacepinas y el etanol, solo la co-ingestión de inhibidores selectivos de recaptación de noradrenalina-serotonina se asociaron con mal pronóstico (HR 1,56; CI95%: 1,0-2,43). (Toft S y cols. Clinical Toxicology 2017; 55:267-74)

Para comparar los efectos  de los antipsicóticos de segunda generación con los de  primera generación después de ingestión tóxica aguda, se ha realizó un estudio retrospectivo sobre los registros del Sistema de control de envenenamiento de California durante un periodo de 10 años, entre 1997 y 2006. Se identificaron los casos en los estaban implicados adultos entre 18 y 65 años, que hubieran ingerido antipsicóticos de primera o de segunda generación, y que fueron remitidos a servicio de cuidados de salud para evaluación y tratamiento. Se excluyeron los casos que no llegaron a un servicio de cuidados de salud o lo abandonaron contra consejo médico, o si se había producido co-ingestión de otro tipo de fármaco, alcohol u otro tipo de sustancia, o si en el registro no constaba el desenlace final, o si había co-ingestión de antipsicóticos de primera y segunda generación simultáneamente. Con estos criterios de inclusión y exclusión de 8288 casos de intoxicaciones que implicaban sobredosis de antipsicóticos, se emplearon para el análisis 1975 casos, de los que 1568 implicaban antipsicóticos de segunda generación (APSG) y 407 de primera (APPG). No se detectaron diferencias en sexos, ni en edad entre los usuarios de ambos grupos. Un efecto adverso mayor, se definió como cuando a consecuencia de la exposición se producían síntomas que amenazaron la vida o dieron lugar a síntomas residuales significativamente discapacitante o deformante. El riesgo de resultado de muerte o efecto adversos mayor fue significativamente superior (OR: 1,71; 95%CI= 1,09-2,71) cuando la intoxicación implicó un APSG  (143 casos o 9,1% de efecto adversos mayores y 3 casos de muerte o 0,2%) frente a la intoxicación con un APPG  (25 casos o 5,7% de efectos adversos mayores y ningún caso de muerte). Los síntomas más frecuentemente asociados con los efectos adversos mayores fueron, en el caso de APSG, 75 casos de coma, 31 casos de depresión respiratoria y 11 casos de convulsiones; en el caso de los APPG, fueron 11 casos de coma, 9 casos de alteraciones de la conducción cardiaca y 5 casos de probable o posible síndrome neuroléptico maligno. Los 3 casos de muerte implicaron a quetiapina. Los pacientes que ingirieron APSG presentaron significativamente mayor riesgo de desarrollar depresión respiratoria (OR=2,39; 95%CI=1,09-5,26), coma (OR=2,18; 95%CI=1,30-3,65), o hipotensión (OR=1,80; 95%CI=1,23-2,63). Los que ingirieron APPG, presentaron significativamente mayor riesgo de desarrollar distonías (OR=0,12; 95%CI=0,08-0,19), rigidez (OR=0,30; 95%CI=0,10-0,90) o posible o probable síndrome neuroléptico maligno (OR=0,21; 95%CI=0,05-0,77). En términos de intervenciones médicas utilizadas, la intubación (OR=2,49; 95%CI=1,69-3,86), ventilación mecánica (OR=2,79; 95%CI=1,56-4,98) y la administración de fluidos intravenosos (OR=1,88; 95%CI=1,44-2,46) fueron significativamente más frecuentes entre los que ingirieron APSG. Los tres APSG que más veces se vieron implicados fueron quetiapina (939 casos), olanzapina (333 casos) y risperidona (220 casos). Los tres APPG más frecuentes fueron clorpromazina (117 casos), haloperidol (99 casos) y tioridazina 82 casos). Los dos síntomas más frecuentes con cada uno de estos fármacos fueron, para quetiapina: hipotensión (165 casos, 17,6%) y coma (96 casos, 10,2%); para olanzapina: coma (34 caso, 10,2%) e hipotensión (21 casos, 6,3%); para risperidona: hipotensión (29 casos; 13,2%) y distonía (19 casos, 8,6%); para clorpromazina: hipotensión (10 casos, 8,6%) y coma (8 casos, 6,8%); para haloperidol: distonia (39 casos, 39,4%) e hipotensión (8 casos, 8,1%) y para tioridazina: prolongación QTc (14 casos, 17,1%) e hipotensión (10 casos, 12,2%). Ciranni MA, Kearney TE, Olson KR. Comparing Acute Toxicity of First- and Second-Generation Antipsychotic Drugs: A 10-Year, Retrospective Cohort Study. J Clin Psychiatry 2009; 70: 122-9

Aproximadamente el 40% de los sujetos con psicosis efectúan un intento de suicidio a lo largo de su vida. Entre las personas seguidas desde su primer episodio psicótico, las tasas de suicidio durante los primeros 4-5 años están entre el 1 y 3%. Antes del inicio del tratamiento, la frecuencia de intento de suicidio o conducta autolesiva es del orden del 10-14%. Pero las tasas de suicidio continúan elevadas tras el inicio del tratamiento, entre 2,9-11% al año, 11,3% a los 2 años, 18,2% a los 4 años y del 21,6% antes de los 8 años.  (Robinson J y otros, Schizophrenia Research 2010; 116:1-8). En un estudio de casos-controles para identificar factores predictores de suicidio cometido durante el seguimiento de una cohorte de pacientes tras su primer episodio psicótico, se encontró que las únicas variables predictivas fueron “conducta autolesiva no suicida anterior” y  “experiencia de sucesos negativos recientes”; sorprendentemente el incumplimiento con la farmacoterapia no aumento el riesgo de suicidio (de hecho la proporción de incumplidores fue ligeramente mayor entre los sujetos que no intentaron suicidarse). (Fedyszyn y cols.  Schizophrenia Research 2012; 140:17-24). En una reevaluación de los datos de un ensayo clínico que trataba de comparar risperidona frente  a haloperidol en primero episodios de psicosis, encontró que la ideación suicida se correlacionaba significativamente con la presencia de “acatisia observabada” (aunque no con la acatisia subjetiva), junto con el humor depresivo, ser más joven y emplear propranolol (que se empelaba justoamente para tratar la acatisia). No se encontró influencia tampoco del tipo de neuroléptico empleado, ni con la ansiedad. Aunque, la curvas temporales de máxima puntuación de acatisia y  de ideación suicida no se diferenciaron de forma estadísticamente significativa,  la presencia de acatisia era simultánea o preceda a las ideas suicidas, apuntando hacia una posible relación causa efecto. (Seemüller F y cols Journal Clinica Psychopharmacology 2012; 32:694-8).

Un estudio trató de evaluar la capacidad de los antipsicóticos para prevenir el suicidio. Para ello utilizo todos los datos disponibles en la FDA de los ensayos clínicos controlados con placebo o control activo, de tres antipsicóticos (olanzapina, risperidona y quetiapina).Las tasas anuales de suicidio e intento de suicidio basado en exposición paciente-año”  fueron respectivamente de 1,8% y 3,3% con placebo, 0,9% y 5,7% con el antipsicótico de referencia y 0,7% y 5% con el antipsicótico a ensayo. Las diferencias entre los tres grupos en ambas variables carecieron de significación estadística (p=0,6 para suicidios consumados y p=0,7 para intentos de suicidios). (Khan A y cosl Am J Psychiatry 2001; 158:1449-54).

Clozapina se ha propuesto como el antipsicótico de elección en sujetos psicóticos con ideación suicida (Auquier P y otros Mortality in schizophrenia, Pharmacoepidemiology and drug safety. 2006; 15:873-9). La mayoría de los estudios que apoyan este uso son de carácter observacional. Solo un estudio es randomizado controlado y prospectivo. Este estudio incluyo 980 sujetos con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, de 2 años de duración. Comparaba la frecuencia de suicidios e intentos de suicidios entre los pacientes asignados a clozpaina y los asignados a olanzapina. Mientras que menos pacientes tratados con clozapina que con olanzapina realizaron intentos de suicidios (34 vs 55; p=0,03), más pacientes en el grupo de clozapina que en el de olanzapina lograron el suicidio (5 vs 3; p=0.73), aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. El número de muertes por otros motivos también fue mayor en el grupo de clozapina (8 vs 5; p=0,42). Estos datos parecen indicar que aunque es posible que clozapina reduzca la ideación y compulsión suicida, su empleo no ha mostrado aun reducir la mortalidad, ni por esta causa, ni la global, e incluso podría ser que las aumentara. (Meltzer HY. (InterSePT) Arch Gen Psychiatry 2003; 60:82-91)