Daño hepático inducido por antidepresivos

El daño hepático inducido por medicamentos es la causa más frecuente de rechazo de autorización de comercialización de medicamentos o de retirada posterior del mercado. Se estima que se produce entre 1/10.000 y 1/100.000 pacientes-año, por tanto son detectadas generalmente cuando se han expuesto a muchos pacientes tras la comercialización y son difícilmente detectables en los ensayos clínicos. Pueden ser clasificados como hepatocelular, colestásica o mixta. El daño hepatocelular se caracteriza por elevación de alanin aminotransferasa sérica (ALT) sin aumento o un aumento pequeño en fosfatasa alcalina sérica, cuando se asocia elevación de la bilirrubina sérica el pronóstico es muy pobre. El daño colestásico se caracteriza por elevación de la fosfatasa alcalina sérica (ALP) con solo un ligero incremento de la ALT; la bilirrubina puede encontrarse también elevada. En los casos mixtos están elevadas tanto ALT y ALP. Se considera indicativo de daño hepático una elevación de ALT > 3 veces el límite superior de valores normales, o de >2 veces para los valores de ALP.

Etiológicamente se clasifican con idiosincráticas o intrínsecas. El tipo más común es idiosincrático, que se caracterizan por ser dosis independientes e impredecibles, no suelen detectarse en ensayos clínicos. Estas pueden estar mediadas por mecanismos inmunoalérgicos o por toxicidad metabólica directa. La toxicidad intrínseca, es dosis dependiente y por tanto predecible, puede producirse por acumulación y se pueden detectar en ensayos preclínicos o clínicos.

En el 0,5-1% de los pacientes que toman antidepresivos ISRS o IRSyN presentan empeoramiento asintomático de la función hepática, y hasta el 3% de los pacientes tratado con ADT o IMAOS. La incidencia de daño hepático causado por antidepresivos y que requiera hospitalización se ha estimado entre 1,28 y 4 casos/100.000 pacientes-año, cuando se asocia hiperbilirrubinemia significativa, el riesgo de muerte es >10%. Para nefazodona es mayor, se estimaron 29 casos de daño hepático /100.000 pacientes-año y conduce a trasplante hepático o muerte en 1 caso / 200.000 a 300.000 pacientes año, por lo que fue retirada la autorización de comercialización.

El daño hepático inducido por antidepresivos puede variar en su presentación, desde solamente elevación asintomática de los niveles de enzimas hepáticas (lo más frecuente), o síntomas inespecíficos como fatiga, astenia, anorexia, náuseas y vómitos y dolor en el tracto digestivo superior, también pueden aparecer síntomas más específicos como ictericia, orina oscura o heces blanquecinas y hasta un fallo hepático progresivo y fulminante con encefalopatía hepática, pérdida de la función hepatocelular, fracaso hepático agudo y muerte.

La elevación de enzimas hepáticos, aunque se presente sin otros síntomas, en un paciente en tratamiento antidepresivo, debe levantar la sospecha de daño hepático. Se debe sospechar un mecanismo inmuno-alérgico cuando se acompañan de síntomas de hipersensibilidad como fiebre, eosinofilia, o autoanticuerpos y el periodo de latencia es corto (<6 semanas). La ausencia de síntomas de hipersensibilidad y un periodo de latencia prolongado (1 mes  o 1 año) sugiere un mecanismo metabólico idiosincrásico.

En el tipo hepatocelular, la retirada del agente causal conduce a una rápida recuperación de los valores normales de ALT. Cuando los niveles elevados de ALT coexisten con bilirrubemia alta (> 2mg /dl), a menudo asociada a descenso del tiempo de protrombina, la retirada debe ser inmediata dado el riesgo de hepatitis fulminante. El patrón colestásico se caracteriza por una recuperación más lenta, habiéndose descrito casos de daño prolongado con desvanecimiento del conducto biliar interlobular y fibrosis biliar.

Entre los factores de riesgo de daño hepático inducido por antidepresivos se encuentra polifarmacia, dosis elevadas, daño hepático preexistente y antecedentes de daño hepático.

La coprescripción de medicamentos que sufran metabolismo oxidativo de fase I por los citocromos P450, los inhibidores de estos citocromos puede aumentar las concentraciones de fármacos y los inductores las de los metabolitos; también puede haber competencia entre sustratos de estos enzimas. Especialmente frecuentes son las asociaciones de antidepresivos ISRS o IRSyN con antidepresivos sedantes como trazodona y mirtazapina o con benzodiacepinas como clonazepam y diazepam, entre ellos suele haber competición por las vías de metabolización, y se han descrito casos de daño hepático grave con estas asociaciones.

En muchos casos se considera que el daño hepático causado por antidepresivos tiene un mecanismo inmunoalérgico y por tanto independiente de la dosis. Pero también se han descrito casos de hepato-toxicidad por mianserina, sertalina o duloxetina relacionados con la titulación rápida de la dosis y hay una clara relación entre riesgo de hepato-toxicidad y dosis del antidepresivo agomelatina.

En los pacientes con hepatopatía prexistente al tratamiento depresivo la reserva hepática está disminuida, por tanto cuando se causa daño adicional, las consecuencias son más graves. Al respecto debe tenerse especial precaución con duloxetina.

Cuando hay antecedentes de daño hepático por antidepresivos, se debe tener en cuenta el riesgo de reactividad cruzada entre los diversos agentes, que ha sido descrita entre antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos y entre ISRS.

Dado que la hepatopatía por antidepresivos es difícil de prevenir, la detección temprana es importante. Se deben efectuar controles de función hepática antes de prescribir un antidepresivo y de forma regular durante el tratamiento a los 3, 12, 24 semanas y anualmente en casos de tratamiento antidepresivo prolongado. Se incluirá un valor basal de ALT, ALP y bilirrubina, siendo conveniente tener valores repetidos en caso de elevación de alguno de ellos, dada la amplia variabilidad fisiológica intraindividual de estos parámetros. También se debe interrogar al paciente en cada control por la presencia de los síntomas antes descritos, y alentarle a informar al equipo de salud si los presentara.

Deben considerarse causas alternativas para explicar cualquier elevación de las enzimas hepáticas durante el tratamiento. La revisión de la historia clínica puede identificar causas como aumento de peso, abuso de alcohol, uso de otros medicamentos. Las pruebas serológicas pueden detectar la presencia de hepatitis A, B, C o E, virus Epstein-Barr, citomegalovirus o virus hérpex simple, la existencia de hepatitis autoinmune, o presencia de niveles anormales de cobre o hierro. La ecografía permite identificar hígado graso, presencia de litiasis en el conducto biliar.

Muchos de los síntomas que aparecen en el daño hepático pueden ser confundidos con síntomas depresivos y conducir contraproducentes aumento de dosis de antidepresivo o polifarmacia antidepresiva. Los algoritmos de causalidad como el de Karch-Lasagna o el de Kramer o de Naranjo son de gran utilidad.

Referencia: Voican CS, Corruble E, Naveau S, Perlemuter G. Antidepressant induced liver injury: a review for clinicians. Am J Psychiatry 2014; 171:404-15.  Resumen realizado por  Pol Yanguas E.