Sedación diurna por mianserina y mirtazapina a dosis bajas como hipnótico

MIRTAZAPINA

Soy psiquiatra en un centro de salud mental. Empleo con cierta frecuencia dosis bajas de mianserina sola o asociada a otros antidepresivos, generalmente a fluoxetina, para facilitar el sueño de mis pacientes. Observo, con frecuencia, en estos casos que los pacientes presentan sedación diurna a pesar de las bajas dosis de mianserina empleadas 30mg. Además algún pneumólogo me ha desaconsejado su empleo sin indicarme el motivo. Agradecería que me informaran al respecto.

Hay muy poca correlación entre efectos secundarios de mianserina y concentraciones plasmáticas de mianserina y desmetilmianserina, y por tanto con las dosis empleadas, excepto para sequedad de boca durante la primera semana. (Otani y cols. The Drug Monit, 1992; 14:190-3).

Mianserina a dosis bajas, 30mg/día se muestra tan efectivo como diazepam 15mg/día en el control de la ansiedad, medida con la escala de Hamilton.. La sensación de debilidad y mareo fue más frecuente que con diazepam; pero la de somnolencia fue de similar magnitud. Estos son los 3 efectos adversos más frecuentes con mianserina.  (Murphy JE, Br J clin Pharmac, 1978, 5,  S1:81-5S). Otro estudio muestra también un efecto similar en la frecuencia de sedación al final de la primera semana que al final de la tercera semana, tanto con mianserina como con mirtazapina; mientras que paralelamente han cedido el resto de efectos adversos detectados en la 1º semanas y se ha producido una mejoría de los síntomas ansiosos depresivos (Rusell y cols, Br J Clin Pharmc, 1978; 5. S1:57-65S;)

Fluoxetina 20mg más mianserina 30mg se ha comparado con la misma dosis de fluoxetina más placebo, en pacientes con depresión mayor, de manera randomizada. La combinación de antidepresivos fue superior al grupo placebo en el análisis de eficacia, pero no en el análisis por intención de tratamiento. Las pérdidas fueron elevadas, 5/16 (31%) grupo combinación y 7/18 (39%) grupo con placebo. Tras 4 semanas en el grupo combinación las cefaleas fueron el efecto adversos más frecuente, mientras que en el grupo control fuero a transpiración. (Dam y cols, Pharmacopsychiatry 1998; 31,2:48-54).  

Se ha comunicado una reacción idiosincrática pulmonar asociada al uso de mianserina (Brooks, Med J Aust, 1980, 23,2: 226). . 

Mirtazapina presenta diferencia fisicoquímicas respecto a mianserina, relacionadas con la introducción del hereroátomo N5 en mirtazapina en lugar de CH. Esto introduje mayor polaridad y potencial de oxidación a mirtazpina, lo que explica diferencias en el comportamiento farmacocinético entre ambas sustancias, y menor afinidad NA-1alfa y sobre la recaptación de NA.(Kelder y cols. J Pharm Pharmacol. 1997;49,4:403-11). Mirtazapina se ha visto implicada en tromboembolismo pulmonar (Zink y cols J Clin Psychiatry 200; 67,5:835)

Se ha propuesto mirtazapina a dosis bajas como agente hipnótico en la apnea del sueño. Las dosis de mirtazapina de 4,5 a 15mg/noche durante 1 semana, redujo el índice de apnea de 22 a 11 eventos /h, pero este estudio solo incluyó 5 pacientes (Carley y cols, Sleep. 2007; 30:35-41).  Por el contrario, dos estudios contradicen esta propuesta, ambos controlados con placebo. Uno que evalúa dosis de 7,5 a 45mg de mirtazapina durante 2 semanas e incluyó a 20 pacientes y otro que evaluó la dosis 15mg durante 4 semanas,  e incluyó 64 pacientes. Mirtazapina no mejoró la apnea del sueño en ninguno de ambos ensayos. Dos pacientes del estudio 1 y 15 del estudio 2 fueron retirados de los estudios por la presencia de letargia inaceptable. Simultáneamente en ambos estudio se produjo notable aumento de peso, que se sabe es un factor causal de apnea del sueño (Marshall y cols. Sleep. 2008, 31; 6:824-31). Además mirtazapina a dosis de 7,5mg/noche causó, en voluntarios sanos, somnolencia diurna y reducción del mantenimiento de la atención (Karten y cols. J Psychopharmacol 2017; 31,3:327-37). Además dosis de 4,5mg de esmiretazpina (enantiomero de mirtazpina, por tanto equivalente a unos 9mg de mirtazapina racémico) mostró un efecto negativo sobre la capacidad de conducción de vehículos similar a zopiclona 7mg, el efecto de 1,5mg de esmirtazpina no fue tan importante, pero sí detectable. Tras 24h de la ingesta, continuaba la somnolencia en 2/30 sujetos zopliclona, mientras permaneció en 4/30 con esmirtazapina 1.5mg y en 8/32 con esmitazapina 4,5mg. El efecto sedante de una dosis de mirtazapaina fue mayor y de mayor duración en sujetos  metabolizadores 2D6 pobres (Ramaekers y cols, Psychopharmacology 2011; 215:321-32). Fluoxetina es un potente inhibidor del 2D6 (Bulletí Groc, 1999; 12,3)

Cuando mirtazapina se asoció a antipsicóticos en sujetos con esquizofrenia, se observó, respecto placebo, mejoría del estado mental y de la acatisia, mientras que no se vieron afectados los síntomas negativos, positivos, ni en el estado global. No hubo diferencia en las tasa de abandonos tempranos. El grupo mirtazpaina presento mayor aumento de peso y sedación. (Perry y cols. Cochrane Database Syst Rev 2018; 5:CD011943)

Emilio Pol Yanguas