Fármacos empleados en la enfermedad mental grave y función cognitiva

 Autores.S. Martín Pradenas (psicologo), E. Pol Yanguas (farmacéutico)

    La plasticidad sináptica se ha postulado como base fisiológica de los procesos de aprendizaje y memoria (Ortega Loubón y Franco, 2010). La sinapsis es el lugar de acción de los psicofármacos empleados actualmente, y por tanto es razonable postular la interferencia farmacológica con los procesos de aprendizaje.

En la práctica clínica, la aplicación del tratamiento psicofarmacológico se da como primera opción en personas que padecen trastornos mentales y, engloba un amplio abanico de medicamentos, algunos de ellos con una larga experiencia de utilización y con importantes efectos secundarios, frente a otros que se han incluido hace poco en   las intervenciones farmacológica y, presumiblemente, con una mejor tolerancia (Pérez Escudero et al. 2010).

Antipsicóticos. Con la intervención farmacológica antipsicótica hasta ahora se ha obtenido poca eficacia, en el sentido que los resultados han  proporcionado ganancias modestas a moderadas en múltiples dominios cognitivos,  independientemente del tipo de fármaco y de su dosis. Además, los antipsicóticos pueden provocar  efectos colaterales  sobre la salud en general y la calidad de vida del paciente con esquizofrenia (Mishara y Goldberg, 2004; Tajima Pozo et al., 2009). Los antipsicóticos de tercera generación, con propiedades agonistas parciales D₂ y 5HT₁ y antagonista 5HT₂, se presentaron con promesas de mejoramiento cognitivo en la esquizofrenia (Topolov y Getova, 2016), pero lo cierto es que, aunque parecen mejorar las funciones motoras como velocidad del habla emporan las cognitivas como fluidez verbal y funciones ejecutivas (Yasui-Furukori et al., 2012).

Una mejoría cognitiva (fluidez verbal y funciones ejecutivas) de magnitud apreciable asociada a antipsicóticos se ha observado solo en una fracción pequeña de sujetos, 7,5-25%, y parece asociada a os niveles de metoxi-hidroxi-fenilglicol que es un indicador de recambio de las catecolaminas en las sinapsis del SNC (Hori, et al. 2020). Los efectos adversos extrapiramidales en el caso de los antipsicóticos de primera generación (Arana, 2000), y los efectos metabólicos en el caso de los antipsicóticos de segunda generación (MacKenzie et al., 2018), parecen mediar, al menos parcialmente, en el efecto deletéreo observado sobre la cognición. Durante un seguimiento de pacientes que habían recibido previamente antipsicóticos durante 1,5 años, se observó que aquellos que interrumpieron la toma de estos fármacos mejoraron significativamente más en función cognitiva global que aquellos que continuaron ingiriéndolos durante todo el periodo de seguimiento de hasta 3,5 años, alertando sobre el posible efecto lesivo del uso continuo de antipsicóticos sobre la cognición (Albert et al., 2019). El declive cognitivo parece asociarse con la carga antipsicótica acumulada, conjunta de antipsicóticos típicos y atípicos (Husa, et al., 2017). El uso de dosis elevadas parece asociarse con dificultades de concentración (Fountoulakis, et al., 2017).

Benzodiazepinas. Las benzodiazepinas actúan potenciando los efectos inhibidores del GABA, pero además presentan cierta actividad anticolinérgica. Diazepam causaba amnesia anterógrada cuando se empelaba como premdicación anestésica, al parecer dificultando la consolidación de recuerdos, lo que se encntró de utilidad en cirugía (Clarke  PRF et al; 1970). Alprazolam parece producir un descenso en el aprendizaje y el rendimiento mnésico, al parecer reduciendo la fuerza de establecimiento de asociaciones, parece afectar fundamentalmente a la consolidación de recuerdos y menos evidentemente la memoria de trabajo (Pietrzak et al., 2012). Lorazepam parece causar un empeoramiento de la capacidad de adaptación similar a las lesiones en la amígdala (Korn, et al. 2017). Sin embargo, a diferencia de dosis medias-altas, dosis bajas puntuales de clobazam han mostrado mejorar el resultado de los sujetos en pruebas neurocognitivas de percepción, creatividad, memoria de trabajo e inteligencia (Zaidi et al., 2018). Mientras que el uso crónico de benzodiazepinas empeora de manera sostenida en el tiempo los resultados de medidas de la función ejecutiva, vigilia y tiempo de reacción, para la pérdida de memoria implícita se produce cierta tolerancia (van der Sluiszen et al., 2019). Por el contrario, en sujetos con depresión, las benzodiazepinas añadidas a la farmacoterapia antidepresiva de base mejoraron los resultados de las pruebas de sustitución símbolos/dígitos, al parecer aumentando la velocidad del procesado de la información, y no parece desarrollarse tolerancia a este efecto (Duan et al., 2019).

Fármacos anticonvulsivantes y litio. Los fármacos empleados en el trastorno bipolar son conocidos como eutimizantes, suelen actuar a través de la potenciación GABAergica, pero también interactúan directamente con canales iónicos y poseen actividad anticolinérgica. Se han descrito efectos mixtos sobre los diferentes componentes de las funciones cognitivas (Xu et al., 2020). Los efectos de litio sobre la cognición parecen estar asociados al enlentecimiento psicomotor (Peterson y Parker, 2017). Tanto litio como valproico deterioran la valoración global de la función cognitiva, ambos afectan negativamente a la memoria verbal inmediata (Senturk, et al., 2007), pero este último se asocia con peores resultados en la valoración de la memoria de trabajo que el primero, no encontrándose diferencia entre ellos en las memorias verbal y no verbal, función ejecutiva y rapidez de procesamiento (Muralidharan et al., 2015). Lamotrigina ha mostrado un menor impacto cognitivo que valproato, carbamazepina y otros anticonvulsivantes (Dias et al., 2012). Los efectos cognitivos de topiramato, que se emplea fuera de indicación en la enfermedad mental grave, parece de la índole de los antiepilépticos más antiguos como carbamazepina (Malagón-Valdez, 2003).

Anticolinérgicos. La escopolamina es un fármaco anticolinérgico que actúa sobre los receptores muscarínicos parece afectar a las funciones cognitivas y psicomotoras de voluntarios sanos (Liem-Moolenaar et al., 2010). Biperideno un anticolinérgico central empelado para tratar los efectos extrapiramidales de los neurolépticos causa deterioro cognitivo tanto en voluntarios sanos como en enfermos de esquizofrenia, siendo este efecto mayor en los pacientes (Schneider et al. 2013). Tanto la administración del colinomimético inhibidor de la colinesterasa (Harel et al., 2013), como la interrupción de la administración de biperideno fueron capaces de revertir estos efectos cognitivos adversos (Ogino et al. 2011). Sin embargo, el uso de fármacos anticolinesterasa, añadidos al tratamiento estándar o no mejoró el déficit cognitivo asociado a la depresión (Devanand et al. 2018) o a la esquizofrenia (Kishi et al., 2018). Trospio, otro anticolinérgico empleado en el tratamiento de incontinencia urinaria por vejiga neurógena puede causar deterior en las pruebas de aprendizaje verbal, causando retraso en el recuerdo y aumentando el sesgo de recuerdo, pero este efecto suele atenuarse en pocas semanas al desarrollarse tolerancia, sin embargo, persisten efectos cognitivos adversos en las medidas de orientación, memoria y concentración para los que no se desarrolla tolerancia (Geller et al., 2012). La actividad anticolinérgica sérica elevada parece asociarse con menor densidad de materia gris en amplias regiones de los lóbulos frontal y mediotemporales, incluyendo las regiones dorsolaterales y prefrontal, alteraciones que parecen mediar con el empeoramiento cognitivo por anticolinérgicos (Wojtalik et al., 2012). A la carga anticolinérgica total que reciben los pacientes mentales contribuyen muchos fármacos empleados con indicaciones psiquiátricas diversas, como los antipsicóticos, antidepresivos, ansiolíticos y anticonvulsivantes (De Vreese et al., 2018). Los agonistas nicotínicos, como mecamialmina, no parecen implicados en el deterior cognitivo (Voss et al., 2010). Sin embargo, se observa deterioro cognitivo en la abstinencia a nicotina, que puede ser revertida al menos parcialmente por bupropion, una katinona relacionada con las anfetaminas y comercializada como antidepresivo que inhibe la recaptación de noradrenalina y dopamina (Perkins et al., 2013).

Antidepresivos. El uso de antidepresivos no parece influir en la capacidad cognitiva en pacientes con depresión mayor, uni- o bipolar. En un seguimiento durante 6 años de pacientes diagnosticados de depresión se observó un mayor declive cognitivo entre pacientes con alto nivel depresivo y consumo de fármacos antidepresivos que entre aquellos con similar nivel de depresión que no consumían antidepresivos, pero esta diferencia desapareció al controlar diversas variables de confusión (Saczynsk et al., 2015).

Vortioxetina es un fármaco Inhibidor selectivo de recaptación de serotonina (ISRS) con capacidad antagonista en los receptores 5HT_3y7  y agonista sobre los 5HT_1AyB, al que se le atribuye mejoramiento cognitivo en sujetos con depresión, concretamente mejorando el rendimiento en la prueba de sustitución de símbolos/dígitos y en el de aprendizaje verbal/auditivo (Mahableshwarkar et al., 2015; McIntyre  et al., 2014 ), como un efecto diferenciado del efecto antidepresivo pero estos beneficios no han podido ser claramente demostrados (Nierenberg et al., 2019; Vieta et al., 2018; Theunissen et al., 2013).  Otros medicamentos ISRS o inhibidores de recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) han mostrado mejorar la cognición al mejorar la depresión, por ejemplo, la memoria visual (Nagane et al., 2014), la memoria verbal y la función ejecutiva (Castellano et al., 2016), la memoria de trabajo (Reddy et al., 2016).

Tianeptino, agente glutamatérgico, ha mostrado mejorar la memoria verbal y reducir los errores, mejorando la memoria a largo plazo y la capacidad de razonamiento (Jeon et al., 2014). Mientras que ketamina, también con mecanismo glutamatérgico, ha mostrado un efecto claro, rápido y sostenido en la capacidad cognitiva de sujetos con depresión resistente al tratamiento convencional (Lara et al., 2013). Los agentes de tipo anfetamínico, que inhiben la recaptación de noradrenalina y dopamina, como lisdexanfetamina o bupropion también se han mostrado procognitivos  (Madhoo et al., 2014;  y Soczynska et al., 2014). Mirtazapina (antagonista alfa₂-presináptico) produce inicialmente empeoramiento en el rendimiento psicomotor y cognitivo, pero con el uso continuado se produce tolerancia a estos efectos (Jellinger et al., 1990 y Sasada et al., 2013). Por su parte trazodona (antagonista 5HT2 presináptico) no parece afectar a la cognición ni en las primeras dosis ni al continuar el tratamiento (Sasada et al., 2013).

Algunos estudios han relacionado la mejoría cognitiva en pacientes depresivos tratados con ISRS con el descenso de la actividad glucocorticoides, al parecer reduciendo la capacidad de estas hormonas de empeorar la memoria de trabajo e incrementar los errores en la misma (Hinkelmann et al., 2012 y Pariante et al., 2012). El padecimiento de sucesos estresantes parece aumentar la vulnerabilidad a los efectos negativos sobre la cognición de los medicamentos ISRS como escitalopram, pero no de los antidepresivos tricíclicos (ADT) de acción predominantemente noradrenérgica como nortriptilina (Krief et al., 1991). La supresión de sueño REM, de movimientos rápidos del ojo, por citalopram (ISRS) o por reboxetina, inhibidor selectivo de recaptación de noradrenalina, no afectó al rendimiento mnésico ni a la flexibilidad cognitiva, funciones que parecen más bien relacionadas con el sueño no-REM, mientas que el sueño REM se relaciona con la memoria procedimental (Göder et al., 2011).

No obstante, otros autores encuentran que los síntomas cognitivos asociados a la depresión persisten independientemente de la mejoría de los síntomas afectivos con el tratamiento farmacológico con ISRS o IRSN (Shilyansky et al., 2016), de modo que constituyen una diana terapéutica no debidamente atendida (Bortolato et al., 2016). Es más, algunos autores han detectado que hasta un 20% de los sujetos tratados con ISRS a largo plazo, por depresión mayor o por trastorno de ansiedad, presentan síntomas de deterioro cognitivo como fatiga, distraibilidad, falta de concentración, pérdida de memoria y apatía; que parecen corresponder a efectos secundarios indeseables de los medicamentos más que síntomas residuales de los trastornos iniciales (Popovic et al., 2015).

En general los antidepresivos añadidos al tratamiento antipsicótico no fueron capaces de mejorar los síntomas cognitivos en la esquizofrenia, y en los estudios en que aparece una mejoría estadísticamente significativa, era pequeño tamaño y carecía de significación clínica (Vernon et al., 2014). Tampoco mejoraron los síntomas cognitivos en sujetos con depresión comórbida con otros trastornos neurológicos (Price et al., 2011). Los antidepresivos se asociaron a deterior en las funciones cognitivas en pacientes con trauma cerebral con y sin depresión (Failla et al., 2016)

Otros medicamentos: En general los medicamentos empleados en el tratamiento y prevención de los trastornos mentales se han asociado a empeoramientos del rendimiento cognitivo, ya de por si deteriorados por las patologías psiquiátricas de base, especialmente neurolépticos y anticonvulsivantes, pero también algunos antihipertensivos y antidiabéticos, los inhibidores de la bomba de protones y laxantes. Sin embargo medicamentos como el antiinflamatorio ibuprofeno, los antihipertensivos inhibidores de la convertasa de la angiotensina o el mucolitico n-acetilcisteina, han mostrado propiedades procognitivas.( Nevado-Holgado et al., 2016 y Bortolato et al., 2016).

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