Prescripción de Zonegran en indicaciones no autorizadas

Prescripción de Zonegran en indicaciones no autorizadas, zonisamida 3 tomas de 100mg. https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/04307004/FT_04307004.html. 

>Se trata de un fármaco únicamente autorizado para el tratamiento de crisis epilépticas parciales con o sin generalización; pero Javier carece de diagnostico de epilepsia (Javier señala que no padece crisis epilépticas y que el médico se lo prescribió para los atracones y por el peso). Zonisamida carece de cualquier indicación en los problemas de salud mental. Es más, la ficha técnica indica que entre los efecto adversos que origina, figuran diversos problemas de salud mental: Tipo de RAM: trastorno psiquiatrico ; muy frecuentes >1/10: agitación, estado de confusión,depresión; frecuentes >1/100: inestabilidad afectiva,ansiedad, insomnio, trastorno psicótico; raras >1/1000: furia, agresividad, pensamientos suicidas, intento suicida; muy raras >1/10.000: alucinaciones. Por tanto, zonisamida no solo carece de indicación en un trastorno psicótico, sino que podría causarlos o empeorarlos significativamente. Por otra parte zonisamida, origina interacciones farmacológicas mayores (es decir clínicamente significativas, y que se deben evitar, ya que los riesgos sobrepasan los beneficios) con aripiprazol y biperideno. Informe de Interacción Medicamentosa: aripiprazol, biperiden, bisoprolol, clorpromazina, clonazepam, diazepam, rosuvastatina, zonisamida (drugs.com) Ciertos fármacos como los inhibidores de la anhidrasa carbónica (como zonisamida) y los fármacos con actividad anticolinérgica (biperideno, aripiprazol) pueden potenciar el riesgo de oligohidrosis e hipertermia. Estos agentes pueden alterar el equilibrio electrolítico y de líquidos (inhibición de la anhidrasa carbónica), inhibir los mecanismos de sudoración periférica (efecto anticolinérgico) y/o interferir con la regulación de la temperatura corporal central en el hipotálamo (neurolépticos), lo que resulta en la incapacidad de adaptarse a los cambios de temperatura, especialmente en climas cálidos. Además, los agentes con actividad anticolinérgica frecuentemente causan somnolencia y otros efectos depresores del sistema nervioso central, que pueden aumentar de forma aditiva o sinérgica en pacientes tratados también con zonisamida (p ej., somnolencia, mareos, aturdimiento, confusión). Se recomienda precaución cuando se prescribe zonisamida con otros fármacos que predisponen a los pacientes a trastornos relacionados con el calor, incluidos los inhibidores de la anhidrasa carbónica y los fármacos con actividad anticolinérgica. Los pacientes, en particular los pacientes pediátricos, deben ser monitoreados de cerca para detectar evidencia de disminución de la sudoración, con sin aumento de la temperatura corporal, especialmente en climas cálidos o calurosos. Se recomienda una hidratación adecuada antes y durante las actividades vigorosas o la exposición a temperaturas cálidas. Se ha identificado actividad dopaminérgica y serotonérgica en la zonisamida Gadde KM, Franciscy DM, Wagner HR 2nd, Krishnan KR. Zonisamide for weight loss in obese adults: a randomized controlled trial. JAMA. 2003 Apr 9;289(14):1820-5. doi: 10.1001/jama.289.14.1820. PMID: 12684361., lo que implicaría por una parte el riesgo de antagonismo con los antipsicóticos y el riego de incremento del riesgo de síndrome serotonérgico al asociarlo con antipsicóticos como aripiprazol y antidepresivos como fluoxetina. Revisamos los ensayos clínicos que exploran y evalúan zonisamida para atracones y pérdida de peso, que resumimos a continuación por orden cronológico de su publicación. Zonisamida se ha evaluado en un ensayo controlado aleatorizado en el tratamiento de atracones mostrando superioridad frente a placebo, muestra en un colectivo de 60 sujetos (1:1) que a las 16 semanas, zonisamida produce una reducción de peso del 6% con zonisamida (100 a 600mg) frente al 1% con placebo (ambos añadidos a una intervención dietética), diferencia estadísticamente significativa. La evaluación de efectos adversos es pobremente descrita, no obstante indica que 10 sujetos en el grupo zonisamida frente a 1 en el grupo placebo informaron que sufrieron fatiga durante el tratamiento. Gadde KM, Franciscy DM, Wagner HR 2nd, Krishnan KR. Zonisamide for weight loss in obese adults: a randomized controlled trial. JAMA. 2003 Apr 9;289(14):1820-5. doi: 10.1001/jama.289.14.1820. PMID: 12684361. Otro estudio, exploró la capacidad de zonisamida (100 a 600mg) para la prevención de atracones, con un diseño abierto, no controlado, en 15 sujetos durante 12 semanas. Aunque redujo de forma significativa, respecto al estado basal, los episodios de atracones, solo 8 sujetos completaron el periodo prefijado, uno abandonó por falta de respuesta, dos por falta de adherencia al tratamiento y 4 por efectos adversos (más de 1 de cada 4). McElroy SL, Kotwal R, Hudson JI, Nelson EB, Keck PE. Zonisamide in the treatment of binge-eating disorder: an open-label, prospective trial. J Clin Psychiatry. 2004 Jan;65(1):50-6. doi: 10.4088/jcp.v65n0108. PMID: 14744168. Posteriormente, el mismo grupo de investigadores realizó otro estudio, esta vez de controlado, con grupos paralelos, aleatorizado, evaluó el efecto de zonisamida (100-600mg) frente a placebo en 60 sujetos durante 16 semanas, se excluyeron a las personas con antecedentes de psicosis, ideas de suicidio, o que tomaran psicofármacos. Dieciocho sujetos del grupo zonisamida (60%) y 12 (40%) del grupo placebo no completaron la duración de tratamiento prevista. En un analisis de última observación arrastrada, zonisamida se mostró más eficaz que el placebo en el control de atracones, pero 8 sujetos abandonaron el grupo zonisamida, frente a 4 en el grupo placebo. Las razones más comunes de abandono en el grupo zonisamida fueron 2 por accidentes con fractura ósea, 2 por quejas psicológicas (depresión 1, ideas paranóides 1), 3 por quejas cognitivas (pérdida de memoria, 1 dificultad en realizar el trabajo, 1 somnolencia) y 1 por tos persistente; mientras que en el grupo placebo abandonaron por problemas gastrointestinales 2, piedras renales 1 y otro por urticaria. McElroy SL, Kotwal R, Guerdjikova AI, Welge JA, Nelson EB, Lake KA, D'Alessio DA, Keck PE, Hudson JI. Zonisamide in the treatment of binge eating disorder with obesity: a randomized controlled trial. J Clin Psychiatry. 2006 Dec;67(12):1897-906. doi: 10.4088/jcp.v67n1209. Erratum in: J Clin Psychiatry. 2007 Jan;68(1):172. PMID: 17194267. Para comprobar el efecto a largo plazo de zonisamida sobre la pérdida de peso en sujetos tratados con psicofármacos se efectuó una revisión sistemática de 82 historias clínicas de sujetos ambulantes que aumentaron inesperadamente de peso tras iniciar tratamiento con psicofármacos. Las dosis de zonisamida variaron entre 50 y 300mg/día, y la fue utilizada entre 1 y 12 meses, se produjo una pequeña reducción de índice de masa corporal de 0,8 (1,7) Kg/m2. Dieciocho sujetos (22%) sufrieron efectos adversos; doce sujetos (15%) abandonaron zonisamida por este motivos: somnolencia 3 sujetos, cefalea 2, mareo 1, amnesia 1, picores 1, transpiración 1, erupciones 1 y 2 suetos abandonaron por deterioro del trastorno psiquiátrico (1 depresión y 1 trastorno del humor bipolar). Lim J, Ko YH, Joe SH, Han C, Lee MS, Yang J. Zonisamide produces weight loss in psychotropic drug-treated psychiatric outpatients. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011 Dec 1;35(8):1918-21. doi: 10.1016/j.pnpbp.2011.07.007. Epub 2011 Jul 22. PMID: 21803114. En 42 sujetos bipolares tratados con olanzapina, con índice de masa corporal ≥22kg/m2, fueron asignados a recibir olanzapina más zonisamida (n=22) u olanzapina más placebo (n=20) durante 16 semanas. Los tratados con zonisamida ganaron de media 0,9 (3,3)Kg mientras que los del placebo ganaron 5,0 (5,5)kg, diferencia estadísticamente significativa. El grupo zonisamida mostró deterioro cognitivo en el 25% de los sujetos frente a 0% en el grupo placebo, diferencia también estadísticamente significativa. En grupo zonisamida interrumpieron el estudio debió a efectos adversos: 2 por sedación, 2 por deterioro cognitivo y 1 por aumento de la irritabilidad; en el grupo placebo interrumpieron por efectos adversos 4 sujetos: 2 por sedación, 1 por irritabilidad y 1 por edemas. McElroy SL, Winstanley E, Mori N, Martens B, McCoy J, Moeller D, Guerdjikova AI, Keck PE Jr. A randomized, placebo-controlled study of zonisamide to prevent olanzapine-associated weight gain. J Clin Psychopharmacol. 2012 Apr;32(2):165-72. doi: 10.1097/JCP.0b013e3182488758. PMID: 22367654 . Se realizó un ensayo clínico de 1 año de duración, doble ciego, donde 225 sujetos obesos, índice de masa corporal de 37,6 (4,9)kg/m2, fueron aleatorizados a recibir placebo (74), zonisamida 200mg/día (76 ) o zonisamida 400mg/día (75) junto una intervención dietética y de estilo de vida. El 97% completaron el año de seguimiento. El grupo placebo perdío una media de 4,0kg (3,7%) al año, frente a 4,4kg (3,9%) con zonisamida 200mg y 7.3kg (6,8%) con zonisamida 400mg. La diferencia en la pérdida de peso entre placebo y zonisamida fue estadísticamente significativa, pero a costa de una mayor incidencia de efectos adversos gastrointestinales, psiquiátricos y sobre el sistema nervioso. Alteraciones del sabor, estreñimiento, diarrea, sequedad de boca, cefalea, cansancio, náuseas/vómitos, somnolencia, problemas con el habla/del lenguaje, dificultades a atención/concentración , problemas de memoria, problemas relacionados con ansiedad o con depresión, fueron más probables en uno de los dos grupos de zonisamida que en el grupo placebo. En este estudio se habían excluido a los pacientes con diagnóstico de enfermedad mental u empleo de psicofármacos, con ideas de suicidio, abuso de sustancias y otros. Solo se registraron efectos adversos que se produjeron en el menos el 5% de los sujetos del grupo. Gadde KM, Kopping MF, Wagner HR 2nd, Yonish GM, Allison DB, Bray GA. Zonisamide for weight reduction in obese adults: a 1-year randomized controlled trial. Arch Intern Med. 2012 Nov 12;172(20):1557-64. doi: 10.1001/2013.jamainternmed.99. PMID: 23147455; PMCID: PMC3753218. clinicaltrials.gov Identifier: NCT00275834 Para ver el efecto de zonisamida sobre el peso y la masa corporal en sujetos con esquizofrenia tratados con dosis estables de antipsicóticos atípicos, se realizo un nuevo ensayo clínico, de 10 semanas de duración, a doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo. Los sujetos del grupo placebo ganaron peso de media 1,9(2,2)Kg, aumentaron el índice de masa corporal 2,2(6,9)Kg/m2 y la circunferencia abdominal 1,1(1,7)m; en el grupo zonidamida perdieron -1,1(1,4)Kg, redujeron el índice de masa corporal -0,3(0,4) Kg/m2 y la circunferencia abdominal -0,7(1,2)m. La figura 3 muestra una atenuación del efecto de la zonisamida sobre el peso de los sujetos que inicia una inversión de sentido con el tiempo (que se incia a partir de la octava semana de tratamiento continuado), posible tolerancia. Los autores dicen no encontrar diferencia de tolerabilidad entre placebo y zonisamida en este grupo de pacientes, pero la tabla 5 donde resumen los efecto adversos por grupo de tratamiento y el párrafo de resultados correspondiente figuran incongruencias y repeticiones (como decir que la sedación matutuina es más frecuente en el grupo zonisamida que en el placebo y dar % de ocurrencia mayores en el 2º grupo placebo (texto) o citar dos veces con porcentajes diferentes el incremento de apetito y el sarpullido cutáneo en la tabla 5, indicando carencia de meticulosidad en los autores. Accesible el 27/06/2024, en The effect of zonisamide on antipsychotic-associated weight gain in patients with schizophrenia: A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial (csinet.es). Ghanizadeh A, Nikseresht MS, Sahraian A. The effect of zonisamide on antipsychotic-associated weight gain in patients with schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Schizophr Res. 2013 Jun;147(1):110-115. doi: 10.1016/j.schres.2013.03.021. Epub 2013 Apr 11. PMID: 23583010. Para evaluar el cambio en el peso de sujetos obsesos tratados con zonisamida a lo largo de 6 meses después de participar en un ensayo clínico de 1 año donde recibieron placebo o zonisamida 200mg o 400mg y posteriormente discontinuaron (clinicaltrials.gov Identifier: NCT00275834), se recuperaron a 154 sujetos para seguimiento durante 6 meses adicionales (ya sin tratamiento). Entre el mes 12 y el 18, los cambios en el peso para los sujetos que recibieron inicalmente placebo (n=53) fue de 0,5kg, para los que recibieron zonisamida 200mg/día (n=49) fue de 1,5kg, y para los que habían recibido zonisamida 400mg (n=52) fue de 2,4kg, ambos grupos con zonisamida significativamente diferentes del grupo placebo. Los resultados sugieren una recuperación del peso inicial después de interrumpir el tratamiento con zonisamida, hasta anular las diferencias con placebo. Shin JH, Gadde KM, Østbye T, Bray GA. Weight changes in obese adults 6-months after discontinuation of double-blind zonisamide or placebo treatment. Diabetes Obes Metab. 2014 Aug;16(8):766-8. doi: 10.1111/dom.12275. Epub 2014 Mar 10. PMID: 25123600; PMCID: PMC4135527. En resumen, zonisamida puede causar uma perdida de peso superior a placebo, de forma dosis dependiente cuando se asocia com medidas dietéticas adecuada. La magnitud de estas perdida aunque estadisticamente significativas, no parecen clinicamente relevantes, ya que en general no cambian las variable peso, índice de masa corporal o circunferencia abdominal categorizadas https://www.cdc.gov/healthyweight/spanish/assessing/index.html#:~:text=Si%20su%20IMC%20es%20entre,dentro%20del%20rango%20de%20obesidad. Practical Guide to the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults (nih.gov). Además parece desarrollare tolerancia al efecto antiobesidad con relativamente poco tiempo y a demás el efecto se pierde al discontinuar el fármaco. El posible beneficio sobre el peso se produce a costa de frecuentes e importantes efectos adversos sobre la cognición y el estado mental de los sujetos.